维生素D与心血管病研究进展
传统观点认为，维生素D能调节钙磷代谢，可用于骨质疏松的防治及继发性高甲状旁腺激素血症的治疗。近年来的研究发现，维生素D受体广泛存在于成骨细胞、免疫细胞、神经细胞、胰岛β细胞、血管内皮及心肌等多种组织和细胞中，提示其生物学功能可能并不局限于骨钙代谢。很多临床研究也证实维生素D水平与心血管系统疾病、恶性肿瘤、自身免疫病、认知功能障碍等呈负相关［1］。
美国医学机构（Institute of Medicine，IOM）2011年的摄入指南提出，日晒不足时，人群补充维生素D的总量应达到600IU/d，而70岁以上的老龄人群则应补充800IU/d［2］。然而，目前推荐的维生素D摄入剂量旨在保护人群的骨骼系统，对于降低心脑血管疾病、恶性肿瘤等慢性疾病风险的最优摄入剂量仍有待探讨。
一、概述
1922年，McCollum等研究者发现维生素D可用于治疗佝偻病。自然界中的维生素D具有两种存在形式，维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆骨化醇）。人体中80%的维生素D3能够内源性合成，即皮肤的7－脱氢胆固醇在紫外线（290～315nm）照射下，合成胆骨化醇，并在肝脏及肾脏先后经过两次羟化反应，最终形成维生素D的活性形式－1，25－（OH）2D。少部分维生素D可通过摄入富含脂肪酸的鱼类、黄油、蛋奶制品及菌类等补充［3，4］。
1，25－（OH）2D是一种类固醇激素，它能够与VDR结合，发挥多种生物学功能。由于其合成底物25－（OH）D半衰期更长，所以成为判定维生素D缺乏与否的理想依据。目前公认的维生素D缺乏标准为血25－（OH）D水平≤30ng/ml（即50nmol/L）。每摄入100IU维生素D，血25－（OH）D水平随之升高1～2nmol/L。导致维生素D缺乏的原因既包括季节、纬度、工作环境和空气污染等外在因素，也包括衰老、肥胖、吸烟、活动减少、基因因素、吸收不良、肝肾疾病或使用糖皮质激素、抗癫痫药物等内在因素［5，6］。
二、维生素D与心血管疾病
维生素D受体广泛存在于多种组织器官中，包括心脏、血管平滑肌细胞、横纹肌细胞、内分泌腺、皮肤及脑组织等，提示其可能在细胞增殖、分化、凋亡和胰岛素释放等方面起重要作用。既往观察性研究发现，随着纬度增高（相应接受的日照减少，机体维生素D合成减少），代谢综合征、2型糖尿病、高血压、冠心病以及结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等恶性肿瘤的发病率升高［1，6－8］。维生素D还有助于改善糖尿病肾脏病变，减轻蛋白尿，并一定程度地改善肾小球硬化、足细胞和系膜细胞增殖以及肾间质纤维化［9］。
众多研究发现，维生素D水平与多种心血管疾病发生风险呈负相关。Framingham Offspring研究显示，中到重度维生素D缺乏的受试者心血管事件发生率分别为维生素D非缺乏者的1.53倍和1.80倍［10］。NHANESⅢ研究（the Third National Health and Nutrition Examination Survey）发现，高25（OH）D组（≥85.7nmol/L）人群收缩压和舒张压平均降低约3.0mmHg和1.6mmHg。且这一负相关在年龄≥50岁的人群中更为显著［11］。HPFS（Health Professionals Follow－up Study）研究中，血25－（OH）D≤15ng/ml或在22.6～29.9ng/ml之间的人群心肌梗死的发生风险分别为维生素D非缺乏组的2.42倍和1.60倍。但缺乏血25－（OH）D＞35ng/ml能否更好保护心血管系统的相关证据［12］。Jeffrey等研究者发现，维生素D缺乏的人群合并高血压、糖尿病、高脂血症及外周血管疾病的比例均显著高于非缺乏人群［13］。Irfan等发现，在稳定性心绞痛患者中，较低的维生素D水平往往导致侧支循环形成不良、心肌梗死等不良事件的风险增加［14］。
此外，维生素D水平与心血管危险因素如血脂、血糖、血压等密切相关：Ponda等发现，血25－（OH）D较高水平的人群存在着较低的LDL、总胆固醇、甘油三酯及较高的HDL［15］。Shoaib等对9841名受试者进行了为期29年的随访，发现维生素D缺乏组罹患2型糖尿病的风险增加［16］。Erin等对NHANES－Ⅲ人群的数据分析提示维生素D缺乏可能增加白种人脑卒中死亡风险［17］。一项纳入4个队列、随访16～18年的研究提示，维生素D缺乏组男性及女性罹患高血压的风险分别为非缺乏组的2.31倍及1.57倍［18］。
部分研究还探讨了维生素D水平与人群死亡率之间的关系。Philippe等分析了18个独立随机对照试验的数据，发现摄入维生素D 300～2000IU/d时，总人群全因死亡率降低约10%［19］。丹麦CopD研究（247 574名受试者）提示，血25（OH）D在50～60nmol/L范围时，人群死亡率最低，且维生素D严重缺乏组（25（OH）D≤10nmol/L）的全因死亡率为非缺乏组的2.13倍［20］。Ben等对8个前瞻性队列进行合并分析，发现维生素D缺乏组全因死亡风险增加约1.57倍，且在既往有心血管疾病或肿瘤病史的人群中更为显著［21］。瑞典SNC（Swiss National Cohort）队列研究提示，维生素D水平在男性及女性人群中分别与肿瘤死亡率和心血管死亡率呈负相关［22］。
三、进展及争议
然而，补充维生素D是否具有心血管保护作用，仍然存在争议。VitD－CHF研究中，慢性心衰的患者服用6周的维生素D（2000IU/d）后，血浆肾素的活性降低，但BNP及纤溶指标等无显著改善。Jorde等纳入438名肥胖受试者，服用不同剂量的维生素D（40 000IU/周或20 000IU/周），未发现血脂水平的变化。一项纳入489名绝经后女性持续3年服用维生素D的研究也未发现血脂水平的改善［25－27］。Setor等对16个随机临床试验进行合并分析，发现摄入维生素D有助于降低舒张压［28］。
维生素D受体VDR与维A酸－X受体（即RXR受体）形成异二聚体，而1，25（OH）2D能够与VDRRXR异二聚体相互作用，结合在特定的DNA序列上，调控多个基因的表达。维生素D作用于心血管系统的可能机制为：1，25（OH）2D抑制RAAS活性，抑制巨噬细胞对胆固醇的摄取及泡沫细胞的形成，抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移，进而延缓动脉粥样硬化的进程；实验观察到VDR敲除的小鼠能够合成更多的肾素及血管紧张素Ⅱ，更易发展为高血压、心肌肥厚及钠潴留［29］。在心衰患者中，补充维生素D还能够激活细胞内钙依赖的信号传导通路，促进电压依赖性钙通道开放，内质网钙泵释放钙离子，改善受损的心肌收缩功能［30］。
1，25（OH）2D还能够抑制氧化应激及ROS产生，减少内皮依赖性的血管收缩，对内皮功能紊乱产生保护作用；它还能够抑制前列腺素及COX－1、COX－2信号通路，减少基质金属蛋白酶MMP－9及IL－6、TNF－a、IL－8、IL－12等促炎因子的分泌，而慢性炎症是动脉粥样硬化等心血管疾病的重要发病机制。在体外脂多糖刺激的鼠巨噬细胞及人类气道平滑肌细胞中观察到，1，25（OH）2D3上调NF－kB抑制物表达，减少IkB－a磷酸化；此外，1，25（OH）2D能够抑制人类树突状细胞的分化、成熟及免疫反应能力，并通过调节内质网应激，诱导免疫系统产生抗动脉粥样硬化的单核/巨噬细胞亚型［31］。骨骼肌中及胰岛β细胞中也存在VDR，而1，25（OH）2D能够刺激胰岛素受体的表达及体外胰岛素诱导的葡萄糖转运，调节脂肪酸代谢相关信号通路，而较低的维生素D水平更易损害胰岛β细胞功能，造成胰岛素抵抗［16，32－34］。
目前关于维生素D的最佳摄入剂量同样存在争议。2011年美国IOM指南建议，＞70岁老年人群维生素D的摄入剂量应达到800IU/d。然而，大部分营养学家认为，IOM推荐的维生素D摄入水平仅能使人群25－（OH）D水平维持在20ng/ml以上，而实际上应摄入总量约800～2000IU/d的维生素D，使其达到40ng/ml的水平。美国内分泌协会推荐的每日维生素D摄入剂量则为400～1000IU（婴幼儿），600～1000IU（儿童）及1500～2000IU（成人），老年人和孕期、哺乳期妇女等应适当增加摄入量。维生素D缺乏人群应当适量增加户外活动，并摄入富含维生素D的食物。然而，摄入维生素D降低心脑血管疾病、恶性肿瘤等的最优剂量仍然有待探讨［2，35，36］。
一些研究还探讨了大剂量维生素D摄入是否具有潜在不良反应。Daksha等研究者发现，与对照组相比，每4个月口服10 000IU维生素D约有22%的健康获益。英国的一项研究显示，每年3次注射维生素D330 000IU并未降低人群骨折发生的风险［37，38］。然而，一项高剂量维生素D研究中，每年口服维生素D 50 000IU/d×10d，人群发生跌倒和骨折的风险显著增加，提示过量维生素D的摄入不利于健康［39］。较高的维生素D水平具有潜在的不良反应，在NHANESⅢ及ULSAM（Uppsala Longitudinal Study of Adult Men）研究以及前文提到的CopD研究中，有害的血25（OH）D水平分别为＞125nmol/L、＞98nmol/L及＞140nmol/L，但具体机制未明［23，24］。
（张婧薇 刘梅林）
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