β受体阻滞剂会退出高血压的一线治疗吗？

自1964年第一代β受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）问世以来，至今已有几十种β受体阻滞剂广泛地应用于高血压及一系列心血管疾病的治疗。β受体阻滞剂的出现是近代药理学的重大进展，苏格兰药理学家James Whyte Black因此在1988年获得诺贝尔医学奖，并被誉为当代药理学奠基人。然而，近年来一些大型药物临床试验（如ASCOT－BPLA和LIFE研究）的结果公布后，β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位受到质疑。2006年，英国NICE高血压治疗指南甚至提出β受体阻滞剂不再作为一线降压药物，特别是2014年美国成人高血压指南（JNC8）不再推荐β受体阻滞剂（BB）用于高血压患者的初始治疗。该指南的公布在国内心血管领域引起较大反响，对于β受体阻滞剂是否应继续作为一线降压药物成为近年来高血压防治领域所广泛争论的热点。然而β受体阻滞剂有很大的异质性，不同的β受体阻滞剂将带来不同的临床效应。本文就不同β阻滞剂的药理特性、临床特点，并结合循证医学综述β受体阻滞剂在高血压领域的贡献及其展望。

一、β受体阻滞剂的分类及药理特征

肾上腺素能受体分为β1受体、β2受体和β3受体，广泛分布于交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜，但在不同的组织和器官其分布的数量和比例不同，所产生的生理效应亦不同。β1受体主要分布于心肌和肾脏，兴奋时引起心率和心肌收缩力增加，肾素分泌增加；β2受体分布于支气管、平滑肌、骨骼肌、肝脏和胰腺等，兴奋时引起支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛，促进胰岛素释放等；β3受体主要分布于脂肪细胞，兴奋时引起脂肪分解。所有这些效应均可被β受体阻滞剂阻断和拮抗。根据选择性不同β受体阻滞剂分为三类：①非选择性，同时作用于β1和β2受体，常用药物为普萘洛尔（心得安），目前已较少应用；②选择性，特异性作用于β1受体，常用药物为美托洛尔（倍他乐克）、阿替洛尔（氨酰心安）、比索洛尔（康忻）等；③兼有β和α1受体阻滞作用，该类药物除了阻滞β受体，还通过阻滞α1受体具有外周扩血管作用，常用药物为阿罗洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔。然而需要指出的是，β受体阻滞剂的选择性是相对的，随着药物浓度增加将使β受体的选择性减弱或消失。

β受体阻滞剂根据溶解性分为脂溶性和水溶性。脂溶性β受体阻滞剂包括普萘洛尔、美多心安、醋丁酰心安等。β受体阻滞剂的亲脂性是影响其疗效和安全性的重要因素，高亲脂性β受体阻滞剂具有明确的心脏保护作用。脂溶性β受体阻滞剂由胃肠吸收，经肝脏代谢及排除。任何影响肝脏代谢的因素均可影响该类药物代谢，肝功能不全时会产生体内蓄积。这类药物还易通过血脑屏障在中枢神经系统中达到较高浓度，可能对特发性震颤有一定治疗作用。水溶性β受体阻滞剂包括心得宁、氨酰心安、索他洛尔等。这类药物主要在肾脏代谢，以原形从尿中排出，肾功能不全时会在体内蓄积。另外，比索洛尔等属于水脂双溶β受体阻滞剂，既兼有脂溶性优点（高吸收率），亦有水溶性优点（较低的首过效应和血浆半衰期较长），其生物利用度达90%。服药后几乎可被完全吸收（＞90%）。比索洛尔通过肝脏（首过效应）代谢的非活性部分不足10%。因此，较高的吸收率加上较低的首过效应使比索洛尔绝对生物利用度达到88%，而且不受进食影响。

某些β－受体阻滞药与β受体结合后除阻断其作用外，还具有部分激动肾上腺素能受体的能力，称之为内在拟交感活性（IAS），如醋酰心安、卡替洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔和氧烯洛尔等存在不同程度的拟交感活性。一般这种激动作用较弱，且常被其β受体阻断作用所掩盖，不易表现出来。但当内在交感递质被耗竭后，再用β－受体阻滞剂可能表现出拟交感作用。总之，具有内在拟交感活性的β受体阻断药，对心脏抑制作用和对支气管平滑肌收缩作用较弱。

由此可见，以上药理特性使β受体阻滞剂具有明显异质性，即不同的β受体阻滞剂可能会产生不同效应。β受体阻滞剂的异质性主要包括心脏选择性（β1）、脂溶性、内在拟交感活性（ISA）和兼有α1受体阻滞作用，这些差异可能给临床带来质的差别。我们曾经在体外比较阿罗洛尔、奈必洛尔与美托洛尔的血管扩张作用，结果显示美托洛尔对主动脉、肾动脉及肠系膜动脉几乎没有扩张作用，而阿罗洛尔与奈必洛尔对这些血管具有较强的扩张作用，且都是内皮依赖性的，提示兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂对大血管及肾脏可能有保护作用。我们最近还比较了高血压患者随机选用高选择性β1受体阻滞剂比索洛尔与传统β受体阻滞剂阿替洛尔对于抑制交感活性、降低心率与外周收缩压的效应，结果发现这些参数在2组无大差异，但是比索洛尔降低中心动脉压（CAP）作用显著大于阿替洛尔，提示比索洛尔可能有更好地血管保护作用。

二、β受体阻滞剂治疗高血压的机制

β受体阻滞剂是一类能选择性地与β肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体激动效应的药物。其主要作用机制是通过抑制肾上腺素能受体，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低血压，减少心肌耗氧量，防止儿茶酚胺对心脏的损害，改善左室和血管的重构及功能。

β受体阻滞剂已广泛地用于高血压治疗，其作用机制如下：

1.心脏β受体的阻滞 阻滞心脏β1－受体而表现为负性变时、负性变力、负性传导作用而使心率减慢，心肌收缩力减弱，心排血量下降，血压略降而导致心肌氧耗量降低，延缓窦房结和房室结的传导，抑制心肌细胞的自律性，使有效不应期相对延长而消除因自律性增高和折返激动所致的室上性和室性快速性心律失常，由于可以延长房室结传导时间而可以表现为心电图的P－R间期延长。

2.中枢兴奋性β受体的阻滞 通过对中枢兴奋性β受体的阻滞，抑制外周交感神经产生降压效应。阻滞突触前β受体，取消去甲肾上腺素（NA）的正反馈作用，减少NA的释放，降低外周阻力。

3.肾素－血管紧张素系统的抑制 除了循环中的肾素－血管紧张素系统被抑制外，肾脏近球旁细胞亦受β1受体支配，兴奋时促进肾素分泌。通过阻滞肾小球旁器细胞的β1－受体抑制肾素的释放，减少血管紧张素形成而产生降压作用。

总之，高血压的发病机制非常复杂，交感神经兴奋是其机制之一。对于该类高血压患者选择β受体阻滞剂可以抑制β受体亢奋导致的交感神经兴奋症状而降低血压。

三、β受体阻滞剂作为一线降压药的由来

首先，关于“一线药物”这一提法早已淡化。2007欧洲高血压指南首先指出：“把某种高血压药物列为一线常常引起争议，大多数患者需要一种以上的降压药物联合使用，强调一线药物往往是无意义的，五类抗高血压药物都适于起始治疗和维持治疗；也适合单独治疗和联合治疗”。既然五大类药物都可作为一线用药，那么还谈一线有何意义？因此用起始治疗药物替代一线治疗药物的提法更为合适。

早期多项大规模临床试验，应用第一代或第二代β受体阻滞剂所进行的随机对照试验表明，β受体阻滞剂治疗可使高血压患者卒中和各种心血管事件发生的风险下降，包括降低病死率、脑卒中和心衰发生率。例如，STOP－H（瑞典老龄高血压患者研究）、STOP－2（第二次瑞典老龄高血压患者研究）中，结果均显示，在同等程度降低血压的情况下，β阻滞剂组的心血管病死亡率和主要心血管病事件的发生率均与其他降压药物如利尿剂、ACEI或钙拮抗剂相同。而MAPHY（美托洛尔对高血压粥样硬化的预防）对3234例轻中度高血压患者平均4.2年的随访显示，美托洛尔与利尿剂具有相同的降压疗效，但总死亡率、心源性死亡和心源性猝死发生在美托洛尔组显著低于利尿剂组（P均＜0.05）。美托洛尔高血压一级预防试验（MAPHY）中，3234例中年男性高血压门诊患者随机分组，接受美托洛尔或氢氯噻嗪治疗平均4.2年。在血压降低程度相似的情况下，与利尿剂组相比，美托洛尔组的总死亡率降低22%，冠心病事件减少24%，心血管病死亡率降低27%。2001年Staessen等在Lancet杂志发表的临床试验荟萃分析也得出相似的结论，该研究纳入了近年完成的9项大型临床试验，共涉及62 605例高血压患者。分析结果表明，传统降压药物（利尿剂和β受体阻滞剂）和新型降压药物（钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂）具有相似的心血管保护作用。基于上述β受体阻滞剂在降压治疗中的循证医学证据，中国高血压防治指南（2010版），欧洲高血压防治指南（2013版）等继续将β受体阻滞剂与钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂等新型降压药物视为同等地位。

四、β受体阻滞剂不再作为高血压患者初始治疗的依据

2002年第51届美国心脏病学会（ACC）公布了LIFE（The Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study，氯沙坦干预降低高血压患者终点研究）研究结果。该研究观察血管紧张素Ⅱ－1型受体拮抗剂氯沙坦（losartan）为基础的治疗方案与β受体阻滞剂阿替洛尔（atenolol）为基础的治疗方案在原发性高血压及心电图发现左心室肥厚患者中心血管发病率及死亡率的变化，平均随访4.8年。结果显示氯沙坦组收缩压下降30.2mmHg，氨酰心安组下降29.1mmHg（P＝0.017）；两组舒张压下降分别为16.6mmHg和16.8mmHg（P＝0.37）。但氯沙坦组一级终点心血管发病率及死亡率（包括心血管死亡、脑卒中和心肌梗死）较阿替洛尔组进一步降低13%（P＝0.021）。同时氯沙坦组新发糖尿病降低25%。该结果的公布对β受体阻滞剂的心血管效益提出了质疑。

2005年9月欧洲心脏病协会（ESC）会议公布了ASCOT（Anglo－Scandinavian Cardiac Outcome Trial，盎格鲁－斯堪的那维亚心脏终点研究）的最终结果。该试验比较了传统降压药物（β受体阻滞剂阿替洛尔＋利尿剂苄氟噻嗪）与新型降压药物（钙拮抗剂氨氯地平＋血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利）两种不同联合治疗对高危高血压患者（19 257例）的影响，平均随访5.4年。结果显示主要终点、次要终点以及三级终点事件发生率新药联合组均显著低于传统药联合组。总冠状动脉事件（一级终点、新发心绞痛、新发心力衰竭）下降24%；致死性卒中和非致死性卒中下降23%；心血管死亡率降低24%，由于终点结果显著，委员会决定该试验提前1年终止。这一研究结果的公布使得β受体阻滞剂是否仍作为一线降压药物的问题成为了争议的热点。

同年Lindholm等在Lancet杂志发表了一项有关β受体阻滞剂（主要为阿替洛尔，少数为普萘洛尔或美托洛尔）治疗高血压的临床研究荟萃分析。荟萃分析纳入20项相关临床试验研究结果，其中13项试验（n＝105 951）比较β受体阻滞剂与其他降压药物，7项试验（n＝27 433）比较β受体阻滞剂与安慰剂或空白对照。结果显示β受体阻滞剂组发生脑卒中的相对危险性较其他降压药物要高16%（95%CI 4%～30%），心肌梗死和全因死亡的发生率没有显著性差异。虽然该项荟萃分析显示所有β受体阻滞剂与安慰剂或空白对照比较，脑卒中降低为19%（7%～29%），但仍认为β受体阻滞剂减少卒中发生的作用不如其他降压药。因此2006年6月英国临床优化研究所（NICE）联合英国高血压学会（BHS）发布了英国成人高血压指南（2006版），建议不再将β受体阻滞剂作为治疗新诊断高血压的首选药物。

与此同时，英国哥伦亚大学Khan N在CMAJ上亦发表一项21个相关β受体阻滞剂治疗高血压临床试验的大型荟萃分析也获得了类似的结果。入选145 811例患者，分为≥60岁组（11项研究95 199人）和＜60岁组（10项研究50 612人）。以安慰剂为对照组分析显示，青年组主要心血管事件降低为14%（RR 0.86，95%CI0.74～0.99，在19 414例中，发生心血管事件794例），但在老年组中主要心血管事件降低为11%（RR 0.89，95%CI 0.75～1.05，在8019例中，心血管事件1115例）。以相似降压药物为对照分析显示，青年组主要心血管事件降低3%（RR 0.97，95%CI 0.88～1.07，在30 412例中发生心血管事件1515例）；但在老年组中，主要心血管事件却增加6%（RR 1.06，95%CI 1.01～1.10，在79 775例中心血管事件7405例），特别是脑卒中增加了18%（RR 1.18，95%CI 1.07～1.30）。该研究结果再一次对β受体阻滞剂在高血压治疗中的优势提出异议。

今年初，第8届美国预防、检测、评估和治疗高血压委员会（JNC 8）专家组成员报告《2014成人高血压管理指南》发布，亦未将β受体阻滞剂作为一线用药推荐。主要基于上述的LIFE研究（氯沙坦干预降低高血压患者终点事件研究），使用血管紧张素Ⅱ－1型受体拮抗剂氯沙坦组的复合终点（包括心血管疾病死亡、心肌梗死、卒中）发生率低于β受体阻滞剂组。虽然JNC 8指南制定严格依据1966—2009年间发表的大规模、多中心随机对照试验（RCT）的循证医学证据，但仅基于一项RCT研究而取消β受体阻滞剂作为初始治疗的地位，在心血管界引起较大争议，也随之带来了更多的思考。

五、如何评价β受体阻滞剂在高血压治疗中的作用

2014年ASH/ISH发布《美国社区高血压管理临床实践》指南列举了常用的几大类抗高血压药物，包括β受体阻滞剂，并在分类介绍中给予其客观评价及重要定位。可见，该指南虽然与JNC8同时发表，但对β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位存在明显不同意见。2013年ESH/ESC指南再次强调指出：“抗高血压治疗的主要益处归因于血压降低本身，而且大部分独立于所采用的药物。尽管荟萃分析偶尔显示对于某些转归而言，一类药物优于另一类药物，但这主要取决于试验的选择偏倚，并且现有的最大的荟萃分析未能显示不同药物之间具有临床相关性差异。因此当前的指南重新确认，利尿剂（包括噻嗪类、氯噻酮和吲哚帕胺）、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体抑制剂，作为单药治疗亦或是某些联合治疗，均适合初始及维持高血压治疗。”自2003年至今，ESH/ESC指南始终认为β受体阻滞剂应该和其他四大类降压药处同等地位。2010年版中国高血压指南指出“降低血压是这些降压药物减少心脑血管并发症的最主要原因，药物之间的差别总体很小，但就特定并发症而言仍有差别。本指南建议五大类降压药物均可作为初始和维持用药，应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况，合理使用药物，优先选择某类降压药物”。由此可见，中国高血压指南认同β受体阻滞剂和其他四大类降压药一样可以用于起始和维持治疗。然而，鉴于各国指南的分歧，在评价β受体阻滞剂在高血压治疗中的作用时，要综合考虑以下因素：

1.β受体阻滞剂的异质性 由于β受体阻滞剂在心脏选择性、脂溶性、内在拟交感活性及是否兼有α1受体阻滞作用等方面的不同而表现出很大的异质性。但目前公布的临床试验不管是ASCOT研究还是荟萃分析，都是以阿替洛尔为代表的。阿替洛尔为水溶性β受体阻滞剂，虽然有一定的心选择性，但目前并未证实它具有心血管保护效应。如何理解阿替洛尔与其他降压药物降压幅度相似、而终点事件发生率不同？ASCOT－CAFE研究结果提供了初步证据，该研究发现，β受体阻滞剂与钙通道阻滞剂、ACEI和利尿剂降低肱动脉血压的作用相似，而对中心动脉血压的降压作用显著弱于其他药物，其确切机制尚有待更为深入的研究。因此，不能以阿替洛尔心血管保护效应不佳的结论，推论到所有的β受体阻滞剂。

2.β受体阻滞剂的适宜与不适宜人群 作为一类传统的降压药物，β受体阻滞剂有其独特的药理作用。其不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经活性而抑制儿茶酚胺类的心血管毒性作用、通过抑制过度的神经激素和肾素血管紧张素系统的激活而发挥全面心血管保护作用。对于中青年高血压，表现为交感活性增强，如心率增快，焦虑、兴奋等症状者特别适应于β受体阻滞剂；也适用于合并有心绞痛、心肌梗死后、快速心律失常、慢性充血性心力衰竭的高血压患者，对于这些强适应证患者，β受体阻滞剂的特殊药理特性决定了它的不可替代作用。

而高龄老年常表现为交感神经活性减低、肥胖患者多属于低肾素性高血压、糖脂代谢异常以及慢性阻塞性肺病患者不适宜选择β受体阻滞剂。禁忌用于支气管哮喘、Ⅱ度及以上房室传导阻滞、严重心动过缓、间歇跛行的患者。对不适宜人群，但临床存在交感激活以及心率≥75bpm的高血压患者，需评估后使用β阻滞剂，并监测血糖、血脂及尿酸等变化。特别是β受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂联合使用时，不适宜代谢综合征或糖尿病高危易患者。

六、展望

目前，在中国及大部分国家的心血管领域，β受体阻滞剂的应用仍和其他四大类降压药物一样，均可作为初始和维持用药。因为目前并没有更多的临床依据能够证明各类药物在减少主要心血管事件之间的差异，但各类药物均有禁忌证，应针对临床人群的特征来选择药物，以发挥更好疗效。ESC工作组指出，按照传统方式将降压药分为一线、二线、三线的顺序应用，缺乏科学性且不利于临床判断，应该避免。鉴于β受体阻滞剂的异质性，在临床使用时要充分考虑其适宜人群及不适宜人群，针对一些特殊人群，β阻滞剂有着不可替代的作用。理想的β受体阻滞剂应该是选择性高，脂溶性好，并兼有扩血管作用。特别不能忽略兼有扩血管作用的β受体阻滞剂，这是一个值得进一步探索的领域。之前我们虽然做了一些基础及临床研究，但仍存在种种局限性，并不能给临床提供有说服力的证据。建议今后应开展设计良好的、多中心、大规模的其他类型β受体阻滞剂的临床研究，旨在以充分的临床研究数据阐明β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位。

（高平进）

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