第三节 2型糖尿病危险因素

2型糖尿病具有明显的家族聚集性，属于多基因遗传病，并且与环境因素存在相互作用。

一、遗传因素

2型糖尿病存在明显的家族聚集性。2型糖尿病患者一级亲属糖尿病的患病率比无糖尿病家族史者高3～10倍。Framingham心脏子代研究发现，受父母中一位患病影响时，子代糖尿病比值比（OR）为3.4～3.5，受双亲患病影响时，子代糖尿病比值比（OR）上升至6.1。双生子研究发现，单卵双生子的2型糖尿病共病率（29%～100%）比异卵双生子（10%～43%）高，提示2型糖尿病具有明显的遗传倾向。据报道，糖尿病的遗传度为30%～70%，中国人群2型糖尿病的遗传度约60%（51.2%～73.8%）。2型糖尿病易感基因（位点）共有3 594个，包含全基因组关联分析（genome wide association study，GWAS）研究发现的503个易感基因（位点），分布在全部23对染色体上。2型糖尿病的遗传易感性存在种族差异。与高加索人相比，亚裔人群糖尿病的患病风险增加显著。在发达国家及地区居住的华人糖尿病的患病率显著高于高加索人。目前全球已经定位超过100个2型糖尿病易感位点，包括KCNJ11、PPARG、KCNQ1等，其中仅30%在中国人群中得到验证。在中国人群中还发现了PAX4、NOS1AP等2型糖尿病易感基因，可使中国人群2型糖尿病发生的风险增加5%～25%。基于与中国人群2型糖尿病显著相关的40个易感位点构建的多基因遗传评分模型，可用于预测中国人2型糖尿病的发生，并揭示遗传易感性主要与胰岛β细胞功能减退有关。

二、环境因素

（一）宫内环境

随着医学研究的深入，越来越多的证据表明，胎儿期发育不良与多种慢性病发病率增加有关，如高血压、2型糖尿病、心血管疾病等。聚焦2型糖尿病，通过针对中国1959—1961年自然灾害引发的饥荒研究发现，胎儿期发育不良会增加成年期2型糖尿病的发病风险。饥荒可能通过影响胎儿早期发育阶段的宫内环境引起表观遗传学的改变以及表观遗传改变的代际间传递，共同影响了糖尿病的流行。随着饥荒和食物缺乏时期结束，孕妇孕期营养过剩成为一个新的问题。研究表明，孕妇孕期肥胖或罹患糖尿病是子代糖尿病的危险因素，母亲孕前较高的BMI和不适宜的孕期增重会增加学龄前儿童超重肥胖的风险；母亲患糖尿病的个体发生肥胖和向心性肥胖、胰岛素抵抗及β细胞功能障碍的风险也会增加。此外，孕期母亲的一些不良生活方式也会增加子代成人期代谢异常的风险，如母亲孕期吸烟，不仅会导致新生儿低体重，而且会增加其儿童及成年期肥胖风险。

（二）超重和肥胖

肥胖是指机体脂肪总含量过多和/或局部含量增多及分布异常，是一种由遗传和环境因素共同引起、并对健康造成一定影响的慢性代谢性疾病。随着经济发展和生活方式的转变，中国人群（儿童、青少年、成人）中超重和肥胖的患病率大幅上升。中国居民营养调查显示，2002年儿童（≤6岁），青少年（6～17岁）、成人（≥18岁）群体中超重率为3.4%、4.5%、22.8%，2015—2019年，分别增加到6.8%、11.1%和34.3%；2002年儿童（≤6岁），青少年（6～17岁）、成人（≥18岁）群体中肥胖率为2.0%、2.1%，7.1%，到2015—2019年分别增加到3.6%、7.9%和16.4%。超重，特别是肥胖已经成为重大的公共卫生和临床问题。肥胖和糖尿病关系密切，两者有共同的遗传背景，互相影响。大量流行病学研究显示，2型糖尿病的发生与肥胖存在显著相关性，儿童期高BMI水平与成年期2型糖尿病发病率增加相关，提示肥胖在2型糖尿病的病因学方面起着重要作用。中国一项前瞻性队列研究显示，经过8年随访，超重能解释男性和女性中28.3%与31.3%的新发2型糖尿病病例，肥胖在人群中的归因危险度分别为10.1%和16.8%，肥胖是2型糖尿病发生的重要危险因素。超重及肥胖人群由于体脂堆积，造成胰岛素抵抗和高胰岛素血症，肌肉和其他组织对葡萄糖的利用降低，发展为糖耐量异常，最终发展为2型糖尿病。肥胖还可以改变脂肪组织中T细胞的数量，从而促进脂肪组织的炎症和胰岛素抵抗。

（三）身体活动减少

身体活动是指由于骨骼肌收缩产生的机体能量消耗增加的任何活动。近十几年来，全球范围内人类身体活动水平明显不足，中国人群也不例外。2001—2016年，世界范围内身体活动不足率虽然无显著变化，但维持在较高水平（2001年：28.5%；2016年：27.5%）。中国成人中虽然达到最低休闲型身体活动推荐标准的比例有所上升（2000年：17.2%；2005年：18.1%；2014年：22.8%），但18～60岁成人中职业型、家务型身体活动明显下降。考虑到科技发展和技术进步，各种交通代步工具以及各种家用电器得到普及，人类身体活动减少的全球趋势将继续发展。多项研究表明，增加身体活动是保证以生活方式为基础的2型糖尿病干预有效性的重要组成。此外，研究表明，不考虑身体活动的情况下，静坐时间与2型糖尿病的发病风险显著相关。尽管目前有关身体活动降低糖尿病发病风险的确切机制尚不清楚，但生理学研究显示，肌肉收缩可使更多葡萄糖转运蛋白向骨骼肌细胞的内表面移位，并可使葡萄糖转运蛋白的活性增加，从而提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取。另外，肌肉收缩可通过增强骨骼肌细胞内脂蛋白脂肪酶的活性加速体内甘油三酯和自由脂肪酸等脂质的氧化过程。

（四）吸烟

吸烟在全球人群中广泛流行并导致沉重的疾病负担。2019年全球吸烟人数达到11亿，吸烟导致的死亡人数达到770万，全球五分之一的男性死亡由吸烟引起。中国是世界上最大的烟草生产和消费国，吸烟人数占世界吸烟人口的近三分之一。2018—2019年中国健康素养调查数据显示，20～69岁居民现在吸烟率为25.1%，其中烟草依赖者近50%。研究表明，吸烟几乎可以损伤人体所有的器官和系统，并增加多种慢性病的罹患风险。国际上很早就开始关注主动吸烟和糖尿病发病的关联。大量证据显示，与不吸烟者比较，曾经吸烟者、目前吸烟者、每日吸烟者患糖尿病的风险高，吸烟与糖尿病发病风险之间存在明显的剂量-效应关系。中国慢性病前瞻性研究进一步提出，肥胖者吸烟与罹患糖尿病风险的关联性更强。近年来，许多研究报道被动吸烟也能增加糖尿病的患病风险，但相关证据还有待进一步完善。吸烟与糖尿病之间关联的可能机制是：烟草中的尼古丁成分作用于胰岛β细胞上的烟碱受体，激活氧化应激或死亡受体途径介导β细胞功能受损和凋亡过程，导致胰岛素分泌异常。此外，也可能与吸烟者体脂分布有关。

（五）饮酒

既往研究表明，人群饮酒量与2型糖尿病的发病风险有关。欧洲一项调查显示，人群饮酒量与2型糖尿病发病风险呈U型关系，适当饮酒可降低糖尿病的发病风险，具体而言，与不饮酒者比较，当每日饮酒量＜63g时2型糖尿病的发病风险降低，每日饮酒10～14g时，最高可降低18%的发病风险，但可能仅限于女性和非亚洲人群。此外，针对亚洲男性的一项系统综述发现，饮酒量与2型糖尿病发病风险存在J型关系，即亚洲男性每日饮酒≤57g时，饮酒量与2型糖尿病发病风险无关；每日饮酒＞57g时，饮酒量与2型糖尿病发病风险增加有关。虽然饮酒与2型糖尿病发生和发展的关系缺乏系统研究，但适度饮酒可能一方面调节糖脂代谢平衡，通过增加脂肪的分解与葡萄糖的氧化作用而降低血糖，另一方面会增加胰岛素敏感性，增强机体对胰岛素的利用，降低血糖。而过量饮酒影响体脂分布，引起向心性肥胖，从而增加糖尿病的发生风险。但无论酒精是否有调节代谢的益处，均不推荐摄入酒精来调节糖脂代谢平衡。

（六）饮食和营养

大量观察性和干预性研究表明，富含高质量脂肪和碳水化合物的饮食（反式脂肪酸含量低，多不饱和脂肪酸含量高，血糖指数和血糖负荷较低）对于2型糖尿病的预防作用比这些营养素的相对数量更加重要。具体而言，推荐富含全谷物、水果、蔬菜、坚果、豆类，但精制粮食、红肉或加工肉和含糖饮料少的饮食。地中海饮食作为一种高质量饮食，能显著降低2型糖尿病的发生风险。在亚洲国家，如中国和韩国，随着经济快速发展和营养模式的转变，来自糖、动物产品和精制粮食的能量摄入增加，而谷物消费降低，是糖尿病流行的重要原因。

（七）睡眠

睡眠是人类的一项基本生理需求和重要的生理活动，受遗传特征、昼夜节律、神经激素等的调节和控制。人类大约有三分之一的时间都是在睡眠中度过的。现代社会的文化习惯、技术手段和生活方式等使得夜间活动非常丰富，导致了大量和频繁的倒班与夜班工作，影响人们的睡眠时间和睡眠质量。研究表明，近几十年来睡眠不足的人群比例呈上升趋势，同时睡眠时间呈现下降趋势。睡眠时间过少、睡眠障碍或失眠可导致高血压、肥胖和血脂异常等慢性病患病可能和发病风险增高。近年来，越来越多的研究提示睡眠时间（不足与过量）和质量与2型糖尿病的发病风险显著相关，且存在正相加交互作用。主观睡眠差、入睡困难、睡眠效率低、睡眠障碍等低睡眠质量均与2型糖尿病存在关联。实验研究显示，不健康的睡眠可能与能量的摄入和消耗，能量的稳态变化、胰岛素抵抗和β细胞功能有关。同时，国内外研究证据表明，睡眠不足与过量引起糖尿病的发病机制可能不同。一方面睡眠不足会降低胰岛素的敏感性和糖耐量水平、增加胰岛素抵抗，从而增加糖尿病的发病风险；睡眠时间少会导致瘦素和胃促生长素等食欲调节激素水平的改变，从而增加进食量，并导致胰岛素和葡萄糖水平的失调，从而增加糖尿病的发病风险。另一方面，睡眠过量与糖尿病发病的生物学机制尚不明确，可能的原因是睡眠时间过多会导致体内炎症标志物水平的升高，并且睡眠障碍如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征会通过全身低水平的炎症机制作用增加糖尿病的发病风险，而睡眠时间过多则是对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和炎症状态的一种代偿反应。

（八）社会心理因素

社会心理因素是指与个人的心理和社会环境或过程相关的因素。近年来，随着生物-心理-社会医学模式的提出，社会心理因素对健康的影响逐渐引起重视。糖尿病是重要的心身疾病，社会心理因素作为应激源可引起明显的躯体症状，是糖尿病的独立危险因素。其中，抑郁症状是糖尿病研究中最常见的心理因素。大量证据表明，抑郁症状可以增加糖尿病的发生风险。焦虑症状与抑郁症状常同时存在，但当前研究结果无法评价焦虑症状对糖尿病的影响是否独立于抑郁症状，此外，焦虑症状与糖尿病发病风险之间的关联尚不确定。工作压力是指在某种职业条件下客观要求与个人适应能力之间失衡所带来的生理和心理压力，主要来自高工作要求、低工作控制水平及低社会支持。研究表明工作压力与糖尿病发生风险增高相关，且独立于其他生活方式。个人婚姻问题、家庭冲突、意外伤害和死亡等负性生活事件可能与糖尿病的发病风险增高有关，但仍需大样本前瞻性研究证据进一步支持。有关性格特征与糖尿病关系的研究较少，但现有证据表明，性格特征也可能与糖尿病发病风险增加有关。社会心理因素可能通过行为机制增加糖尿病的发病风险，主要表现为抑郁、焦虑、压力等不良社会心理状态可引发不良生活习惯，如吸烟、饮酒、肥胖等。社会心理因素还可引起应激反应，导致下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统过度激活，血液中皮质醇、儿茶酚胺等物质含量增高，内分泌功能紊乱，体内胰高血糖素、肾上腺素等激素分泌持续亢进，对胰岛素的作用增加从而使血糖升高。此外，免疫应激及炎症反应也是糖尿病发病的途径。