第四节 糖尿病缓解和逆转

近40年来，由于生活方式的改变，我国糖尿病患病率逐年上升。传统观点常常认为糖尿病是一种终身性疾病，一旦患病，就不可逆转，导致患者承受巨大的心理、身体、社会、经济等多方面压力。但近年来随着医学的发展和研究的推进，我们惊喜地发现糖尿病是可缓解和逆转的。其中，研究者们通过构建带有共抑制性免疫检查点分子的生物工程化β细胞并注射入体内，或者利用预靶向和糖化学技术对胰岛β细胞进行体内生物工程改造，使程序性死亡受体配体1（PD-L1）偶联到β细胞上，诱导抗原特异性免疫耐受实现了早发型1型糖尿病的逆转，但这些成果仍处于研究层面，距临床应用仍有一段距离。而2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）早期采取积极干预措施，纠正可逆因素、改善β细胞的功能，可实现缓解和逆转。

一、2型糖尿病缓解的定义

在临床实践中，一些T2DM患者在采取某些干预措施后可停用降糖药物，而血糖仍处于正常或接近正常水平，实现了疾病的缓解和逆转。为描述这一状态，早在2002年，美国糖尿病协会（ADA）和世界卫生组织（WHO）就达成共识，提出所谓“糖尿病缓解和逆转”。2009年，ADA发布了第一份有关“糖尿病缓解”的专家共识。该共识依据HbA_1c、空腹血糖以及停止治疗时长等条件制定糖尿病缓解标准，将其细分为部分缓解、完全缓解和长期缓解三类。2018年中华医学会糖尿病学分会肥胖与糖尿病学组制定了《2型糖尿病代谢手术术后管理中国专家共识》，根据术后仅通过改变生活方式干预即可控制血糖的状态，对部分缓解、完全缓解、长期缓解的定义进行了补充。2019年，英国临床糖尿病学家联合会（Association of British Clinical Diabetologists，ABCD）和初级保健糖尿病学会（Primary Care Diabetes Society，PCDS）发表了一份声明。2021年，ADA、美国内分泌学会（The Endocrine Society，ENDO）、欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）、英国糖尿病协会发布的一项联合共识，修订并完善了T2DM缓解定义。该共识提出对于这一状态的描述，相比于“消除（resolution）”“逆转（reversal）”“治愈（cure）”这些术语，“缓解（remission）”一词的描述更为准确。确定T2DM缓解的首要标准和替代标准。2021年我国制定了第一份有关糖尿病缓解的共识《2型糖尿病缓解中国专家共识》，参考2021年ADA等发布的联合共识标准，并对不同治疗方式下评估缓解的时机进行了详细说明：如药物治疗的患者需满足停用降糖药物≥3个月；如行代谢手术治疗的，则术后需停用降糖药物≥3个月；如生活方式干预的患者，干预时长≥6个月且停用降糖药物≥3个月（表 1-7）。

二、实现2型糖尿病缓解的途径

目前有循证医学证据支持，可实现T2DM缓解的途径主要包括以下3种：强化生活方式干预、代谢手术和药物治疗。

（一）强化生活方式干预

强化生活方式干预作为所有T2DM缓解的基本方案，包括饮食、运动、饮食联合运动3种干预方式。英国Taylor开展的一项由306名糖尿病患者参与的糖尿病缓解临床试验（DiRECT），采用低能量的全代餐（825～853kcal/d）控制超重或肥胖的T2DM患者体重，1年糖尿病缓解率达46%，且体重下降得越多，缓解率越高，体重下降＜5kg、5～10kg、11～15kg、＞15kg组的缓解率分别为7%、34%、57%、86%。后续为期2年的临床试验发现，通过饮食干预减轻体重达到缓解状态的患者，2年疾病缓解率仍有36%，其中体重下降＞10kg的患者2年缓解率高达64%。一项以中东和北非人群为研究对象的强化膳食和增加代谢的糖尿病干预试验（DIADEM-I）也显示，强化生活方式干预组的1年糖尿病缓解率达61%，该研究具体的强化生活方式干预包括总饮食替代阶段（给予参与者低能量的配方代餐）、过渡阶段（逐渐重新加入食物并结合运动支持）和维持阶段（以结构化生活方式维持减重）。由此可见，减重是2型糖尿病管理和缓解的基础。一项荟萃研究分析发现，极低能量饮食（verylow calorie diet，VLCD）和配方代餐（formula meal replacement）是2型糖尿病患者体重管理的最有效方式，其中总饮食替代模式最有利于糖尿病缓解。

Taylor教授在2022年英国糖尿病专业会议上又公布了一项名为非肥胖患者能量摄入正常化后逆转2型糖尿病（ReTUNE）的临床试验结果，表明通过饮食干预，即使体重较轻的患者也有望逆转2型糖尿病。ReTUNE团队让20名在过去5年内被诊断为2型糖尿病、BMI＜27kg/m2的患者，停用所有降糖药物，并接受低热量饮食（800kcal/d），最终结果显示参与者的BMI在1年内从平均24.8kg/m2降到平均22.4kg/m2，其中约70%体重正常的参与者通过体重减轻达到了疾病缓解状态。此外，运动也是控制BMI的有效手段之一，通过运动不仅能改善患者的胰岛素敏感性以达到控糖目的，还能改善血压、血脂等其他代谢指标。由于很少有人能够通过强化生活方式干预实现持续的体重减轻，2021年的《2型糖尿病缓解专家共识》针对其具体实施给出了建议，推荐建立跨学科综合干预团队，形成配套管理流程，设计并实施饮食方案，开具运动处方，控制食欲，应用数字化血糖工具监测BMI，进行认知-行为及心理干预。

（二）代谢手术

经代谢手术缓解和逆转T2DM源于Pories等的发现，其在实施Roux-en-Y胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）治疗病态肥胖患者时，偶然发现其中合并T2DM的患者在术后体重明显减轻，同时血糖也迅速恢复到正常水平，甚至有些患者能长期摆脱原来使用的降糖药物。此后，围绕糖尿病代谢手术治疗的临床和基础研究不断出现。目前疗效确定的代谢手术术式主要包括腹腔镜可调节性胃束带术（laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB）、Roux-en-Y 胃旁路术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）、袖状胃切除术（sleeve gastrectomy，SG）、胆胰转流（biliopancrtic diversion，BPD）合并或不合十二指肠转位术4种。Mingrone等开展了一项60名合并重度肥胖（BMI≥35kg/m2）T2DM患者的临床研究，随机给予常规药物治疗、RYGB和胆胰分流与十二指肠切换术（biliopancreatic diversion with duodenal switch，BPDDS），其中RYGB组和BPDDS组的2年缓解率分别为75%和95%，而药物治疗组中没有患者达到疾病缓解。另一项随访5年的临床研究显示，药物治疗组仅5%的T2DM患者达到了HbA_1c≤ 6%的目标，而RYGB组的达标率为29%，SG组为23%。挪威一项针对109名肥胖T2DM患者的研究结果显示，SG组患者的1年缓解率为47%，而RYGB组的缓解率高达74%，提示RYGB术式对于T2DM的缓解效果更佳。近期，一项意大利随访10年的单中心临床研究显示，对于肥胖的T2DM患者（BMI≥35kg/m2、HbA_1c＞7%），代谢手术组10年缓解率比药物治疗组更高，其中BPD组的10年缓解率高达50%，而RYGB组的10年缓解率为25.5%。由此可见，对于肥胖的T2DM患者，代谢手术能够实现更高的缓解率，尤以BPDDS和RYGB疗效突出。

（三）药物治疗

有较强的临床证据支持新诊断或病程短的T2DM患者在短期内进行胰岛素强化治疗可改善胰岛β细胞的功能，提高T2DM的缓解率。一项国内开展的针对382名新诊断T2DM患者的临床研究发现，早期胰岛素泵强化治疗组、多次胰岛素注射治疗组、口服降糖药治疗组1年糖尿病的缓解率分别达到51.1%、44.9%、26.7%。强化胰岛素治疗后实现的T2DM缓解可持续2年以上，并且越早进行强化胰岛素治疗，缓解的可能性就越大。减重药物如奥利司他的短暂应用（12～24周）可作为BMI≥27kg/m2的T2DM患者缓解的辅助方法。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）干预组24周亦可获得24.7%的T2DM缓解，并降低糖尿病复发的风险。有减重获益的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）短期（8～12周）辅助应用也可以显著改善体质量，也有助于缓解T2DM。

三、2型糖尿病缓解的预测因素

明确T2DM缓解的预测因素，对选择合适的目标群体和干预时机具有重要意义。DiRECT研究显示，T2DM缓解最重要的预测因素是体重下降，体重多降低1kg，1年缓解率增加24%（P＜0.000 1），2年缓解率增加23%（P＜0.000 1），基线甘油三酯和γ-氨基转移酶水平也影响缓解率。此外，糖尿病的持续时间也是T2DM缓解的重要预测因素。由于病程过长造成β细胞不可逆的损伤，大多数接受多种抗糖尿病药物治疗的T2DM患者即使在代谢手术后体重显著减轻也无法达到缓解。RESET-IT Main研究显示，短期胰岛素强化治疗只能恢复病程较短（＜2.5年）T2DM患者的胰岛β细胞功能，对于病程较长患者效果不佳。基于代谢手术和饮食干预治疗的研究发现，年轻患者更可能达到缓解状态。国内学者的研究也提示，较低的基线FPG、较高的BMI、较好的早期胰岛素分泌、较低的外源性胰岛素需要量、较短的病程预示患者有较大的机会获得缓解。关于预测模型，包括年龄、BMI、C肽水平和病程4个指标的ABCD积分系统，以及包括降糖药数目、胰岛素使用与否、糖尿病病程和HbA_1c水平4个指标的IMS积分系统，常用于预测代谢手术带来的T2DM缓解。目前国内推荐采用“ABCD”方法（糖尿病抗体、BMI、C肽水平及并发症情况、病程）多维度评估T2DM患者缓解的机会，以排除自身免疫性糖尿病、特殊类型糖尿病，以及病程长、并发症较重，且胰岛功能较差（血糖达标时，空腹C肽＜1.0μg/L）的患者，从而选择合适的策略达到疾病缓解目的。

四、2型糖尿病缓解的病理生理机制

T2DM发病机制复杂，胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗是其发生的主要原因，纠正肥胖、高糖毒性，改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症等都可促进T2DM的缓解。有学者认为高血糖可使T2DM患者的胰岛β细胞发生去分化，失去分泌胰岛素的能力，恢复到祖细胞样阶段，并部分转化为其他内分泌细胞类型。通过强化治疗迅速解除高糖毒性，可使去分化的β细胞发生再分化，恢复分泌功能。最近，Taylor教授提出了双循环假说：T2DM是由于肝脏和胰腺中脂肪堆积形成代谢恶性循环导致的。当皮下脂肪储存能力耗尽时，肝脏合成的脂肪将增加向所有组织输送的能力，造成胰腺脂肪沉积，导致胰岛β细胞功能不全。体重减轻引起的胰腺内脂肪减少与T2DM的缓解密切相关，而胰腺内脂肪再沉积与T2DM的复发密切相关。由于在糖尿病发病过程中肌肉脂肪沉积的作用也不可忽视，国内学者在Taylor双循环学说的基础上，引入肌肉循环，提出了三循环假说，以期补充完善T2DM缓解的病理生理机制。此外，代谢手术诱导的T2DM缓解还与胃肠道激素的变化及胆酸的变化等因素有关。

五、2型糖尿病缓解的预后

T2DM缓解后仍有复发的风险，减重和维持体重是维持缓解的关键。瑞典一项2007—2015年的全国性回顾性队列研究显示，大部分接受过代谢手术的T2DM患者获得了初步缓解，2 090名患者在术后2年完全缓解。术后随访中位数为5.9年，仍有一些患者出现复发，T2DM 累积复发率为20.1%，其中糖尿病病程较长、术前HbA_1c水平较高和术前胰岛素治疗与较高的复发率相关，而术后体重减轻较多和男性与较低的复发率相关。因此，T2DM病程较长、术前HbA_1c水平较高、术后体重减轻较少、女性以及术前胰岛素治疗是T2DM初始缓解后复发的危险因素。此外，由于“代谢记忆”的存在，在血糖恢复正常化后，机体内的高血糖并发症风险仍持续存在，尤其是对于微血管并发症。提示早期缓解在T2DM中具有持久的有益作用。

六、展望

诸多临床研究结果已经证实，在T2DM患者出现不可逆的β细胞变化之前，通过强化生活方式干预、药物治疗和代谢手术干预，可使β细胞功能得到改善，实现疾病的缓解和逆转。这一观念的提出，使T2DM患者可以免于降糖药物使用，减轻心理负担，提升生活质量，延缓病情进展以及可降低并发症发生风险，并且针对缓解机制的研究还有望发现新的疾病治疗靶点。但目前该研究领域仍有诸多需解决的问题。其一，对于缓解的定义标准尚不统一，随着血糖监测技术的更新发展，葡萄糖目标范围时间（time in range，TIR）成为血糖评估手段，其定义标准是否也需同步更新？其二，在实施缓解策略的同时，需关注老年患者发生低血糖的风险，糖尿病缓解的远期医疗结果需进一步研究，以及缓解后的监测需进一步细化明确。其三，对于非肥胖及病程长的T2DM患者仍缺乏有效的缓解措施。其四，关于T2DM缓解的研究，参与者大多是欧美人群，鉴于各种族间营养模式的差异，需要更为严谨地对待这些临床试验结果。

综上，实现T2DM的缓解需要早期制定个性化的干预策略。但糖尿病的缓解和逆转，并不是根治，目前尚无任何措施可通过阶段性干预，有效终止T2DM的自然病程，想要保持T2DM缓解状态仍需要持续的监测以及生活方式干预。

（武晓泓）