第三节 循证医学与糖尿病防治管理
循证医学（evidence-based medicine，EBM）于20世纪90年代由David Sackett提出，其核心思想是“任何临床医疗决策的制定都应当基于科学研究”，即遵循最好的证据为患者提供医疗服务，包括寻找病因、诊断、预防、治疗、康复和预后等多个方面。EBM的临床证据主要来自大样本的队列研究、随机对照试验、系统性评价、荟萃分析等，从而对不同人群整体的发病率、病死率、生存时间、并发症等进行疗效评估。随着相关临床研究的积累，基于EBM的糖尿病防治策略也在不断完善。
一、糖尿病的预防策略
糖尿病预防的概念最早起源于1980年，Sartor等在对IGT人群的随访中发现饮食干预有可能预防或延缓糖耐量异常向T2DM的进展。1991年，Eriksson等研究进一步发现饮食干预和运动均对T2DM发生有预防作用，并由此提出了生活方式干预预防T2DM的可能性。20世纪末，我国的大庆研究率先发现，随后芬兰糖尿病预防研究（DPS）、美国糖尿病预防计划（DPP）、印度糖尿病预防计划（IDPP）等研究均证实，糖尿病前期人群在进行饮食调整或加强运动后，T2DM发生率显著降低25%～58%，提示生活方式干预对于T2DM预防有重要作用。这种策略在超重或肥胖人群的糖尿病前期、久坐人群、美国印第安人和非腹型肥胖人群均有效。此外，二甲双胍、GLP-1类似物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物、抗肥胖药物奥利司他、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂等能降低糖尿病前期进展为T2DM的发病风险25%～45%。
近年来，随着遗传学的发展，也有不少研究者认为“精准医学”能够对糖尿病预防起到重要作用。基于全基因组关联分析（genome wide association study，GWAS）技术，多个与T2DM 相关的基因位点被发现：TCF7L2、SLC30A8、HHEX、CDKAL1、IGF2BP2、CDKN2A/B、PPARG、KCNJ11等被发现与T2DM的遗传易感性相关；ADCY5、PROX1、GCK、GCKR、DGKB-TMEM等可能通过影响空腹血糖、空腹胰岛素和HbA1c等影响人群的血糖调控；FTO、FGF21、TBC1D基因的变异能够通过影响肥胖或脂代谢从而影响生活方式干预对糖尿病预防的作用。Langenberg等选择了49个T2DM相关基因变体用于InterAct遗传评分，在进行了平均11.7年随访后发现该遗传评分与T2DM发生风险密切相关，尤其对年轻和非肥胖人群的影响更大。然而，T2DM发病的绝对风险主要由肥胖等生活因素所决定，提示生活方式因素可能与遗传易感性相互作用。
二、糖尿病并发症的防治策略
在多项大型循证医学研究的推动下，从20世纪末至今，糖尿病并发症的防治理念经历了从强化降糖、强调个体化血糖达标、多因素综合治疗到强调降糖药物的心血管结局的变革。
（一）从DCCT及UKPDS开始的强化降糖理念及个体化治疗
1993年，糖尿病控制与并发症试验（diabetes control and complications trial，DCCT）发现，强化血糖控制（维持血糖浓度接近正常范围，HbA1c＜6.5%）可以延缓T1DM患者多种并发症的发展或进展。研究者在平均随访6.5年后发现，与传统治疗相比，强化治疗组患者视网膜病变的进展减缓了54%，其中，增殖性或严重非增殖性视网膜病变发展减少了47%。此外，强化治疗还能降低微量白蛋白尿、临床神经病变等并发症的发生发展。1998年，英国糖尿病前瞻性研究（UK prospective diabetes study，UKPDS）也得出了相似的结论，磺脲类药物或胰岛素强化血糖控制（FPG＜6mmol/L）可显著降低T2DM患者微血管并发症的风险。上述两项研究开启了临床强化控制血糖预防并发症的诊疗理念。
然而，2008年，糖尿病心血管风险控制行动（ACCORD）研究在纳入了糖尿病病程较长、年龄较大且具有多个心血管危险因素或已有心血管病史的T2DM患者后，发现强化治疗组心血管病死亡率显著增加35%，全因死亡率增加22%。随后，糖尿病与血管疾病行动：达美康缓释片与百普乐对照评估研究（ADVANCE）进一步提示，强化血糖控制虽然能够降低微血管事件的发生率，但对主要大血管事件、心血管事件死亡率以及全因死亡率没有显著的降低作用。美国退伍军人糖尿病研究（VADT）也显示，对于血糖控制不佳的T2DM患者，强化降糖对主要心血管事件、死亡或微血管并发症的发生率没有显著的降低作用。上述研究提示，严格的血糖控制对于降低糖尿病患者的心血管风险可能存在争议，低血糖发生率的增加可能是影响患者预后的重要不利因素。
尽管如此，在UKPDS的10年随访研究中，研究者观察到强化血糖控制组微血管风险持续降低，心肌梗死和全因死亡死亡率的降低，这种现象在使用二甲双胍的超重患者中更加明显。同样，在DCCT17年随访研究中发现，强化血糖控制将主要心血管疾病事件的风险降低42%，非致死性心肌梗死、脑卒中或心血管疾病死亡的风险降低57%。基于上述多个研究结果，糖尿病的血糖控制转向强调“个体化”治疗。
（二）Steno-2研究中的多重风险因素的综合管理
2008年，丹麦Steno-2研究促进人们进一步关注血压、血脂、体重等多种因素对于T2DM患者心血管事件或全因死亡风险的重要影响。研究者选择160名有微量白蛋白尿的T2DM患者，随机分为两组：一组接受多因素干预，包括生活方式干预、严格控糖、降压、降脂治疗；另一组则接受常规治疗。经过平均7.8年的随访，结果显示，多因素干预不仅能显著降低心血管事件风险、心血管病死亡风险，也能显著降低全因死亡风险。同样，在2016年，利拉鲁肽治疗糖尿病的疗效和作用及评估心血管转归（LEADER）试验中，用利拉鲁肽治疗36个月后，研究者发现治疗组的心血管病死亡率显著降低，而非致死性心肌梗死、脑卒中等事件的发生率在治疗组与安慰剂组之间无显著差异。但亚组分析的结果表明，性别、年龄、病程、BMI、有无心力衰竭、是否接受一种降糖药物治疗均能影响T2DM患者的心血管事件风险。在2型糖尿病恩格列净心血管结局事件试验（EMPA-REG OUTCOME）中，研究者发现，体重、腰围、尿酸水平、收缩压和舒张压的小幅降低与恩格列净降低受试者主要心血管事件发生率及全因死亡率有关。随后，多个国际和国内指南推荐T2DM患者进行多重危险因素的管理。
（三）多项循证医学研究关注心血管事件结局
心血管疾病一直是糖尿病患者死亡率居高不下的重要原因。2017年，一项针对我国10个地区（5个城市和5个农村）的大规模流行病学调查数据显示，心血管疾病仍然是我国T2DM患者最主要的死亡原因。2007年，Nissen等通过meta分析发现罗格列酮与心肌梗死风险显著增加和心血管原因死亡风险增加相关，引发了人们对降糖药物心血管安全性的关注，从而引起了降糖药物心血管结局研究（CVOT）的开展。卡格列净心血管评估研究（CANVAS）、观察阿格列汀与标准治疗的心血管终点研究（EXAMINE）、EMPA-REG OUTCOME、LEADER、2型糖尿病患者司美格鲁肽心血管及长期结局评估（SUSTAIN-6）等试验都先后进行了SGLT2i、GLP-1类似物等新型糖尿病药物能否为T2DM患者带来心血管事件获益的研究。
早在UKPDS和LEADER研究中，二甲双胍和利拉鲁肽就被发现能使T2DM患者在心血管事件中获益，且这种获益与血糖控制无关。EMPA-REG OUTCOME和CANVAS研究分别是针对SGLT2i恩格列净和卡格列净在T2DM人群中心血管结局和死亡率展开的研究，发现这两种药物都对T2DM患者具有超出预期的心血管事件获益。EMPAREG OUTCOME研究中，与安慰剂组相比，恩格列净组心血管事件高风险的T2DM患者心血管原因的死亡率、心力衰竭住院率和全因死亡率较低。同样，CANVAS试验中，与安慰剂组相比，卡格列净组心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中发生率较低。DECLARE-TIMI58试验表明，在患有动脉粥样硬化性心血管疾病或有发生动脉粥样硬化性心血管疾病风险的T2DM患者中，达格列净治疗并未导致更高或更低的主要不良心血管事件，但确实降低了心血管病死亡率或心力衰竭住院率。SUSTAIN-6和度拉糖肽与2型糖尿病患者心血管结局（REWIND）研究证明司美格鲁肽和度拉糖肽在心血管风险高的T2DM患者中有效降低了脑卒中风险。因此，国内外多项指南将动脉硬化性心血管疾病列为选择降糖药物时首先需要考虑的患者因素，并且指出对于合并动脉硬化性心血管疾病或属于高危/极高危心血管风险的患者，均应使用具有循证医学获益的GLP-1RA或SGLT2i。
随着研究的不断深入，糖尿病防治管理也在不断完善，而许多循证医学研究一直伴随或影响糖尿病防治策略的不断更新，糖尿病的预防从生活方式干预、药物预防逐渐发展到关注精准医疗对糖尿病预防的作用；对于糖尿病并发症的管理也从简单的控制血糖、关注个体化血糖控制、关注多因素综合管理逐渐发展到强调心血管结局。同时，具有心脏、肾脏获益的GLP-1RA、SGLT2i等新型药物也在不断问世并应用于临床。相信未来会有更多研究能够进一步促进糖尿病的临床预防和管理。