第十节　遗传代谢病的治疗

随着遗传代谢病诊断及早期筛查的发展，治疗技术也在不断发展。虽然对于遗传代谢病整体，可治性的疾病只是一小部分，但是越来越多的疾病从不治之症成为可治之症，治疗的效果也越来越好，关键是早诊断、早治疗，苯丙酮尿症的治疗就是一个最好的范例。遗传代谢病的疾病进展与治疗时机示意图见图1-4。对一些氨基酸、有机酸和脂肪酸氧化代谢障碍的遗传代谢病，采取及时、正确的治疗措施，可使大多数患者渡过危险期，避免死亡或者减轻残疾的发生，明显改善预后。

图1-4　遗传代谢病的疾病进展与治疗时机

遗传代谢病总的治疗原则是针对疾病所造成的代谢异常进行调节，限制相关前体物质的摄入，减少毒性代谢物蓄积，补其所缺、排其所余、禁其所忌，并且要保证患儿热量、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质等各种营养素的供给。根据不同的病种选择相应的方法。目前主要的治疗方法有饮食治疗、药物治疗、酶补充治疗、细胞或者器官移植治疗以及基因治疗。本节只做一些原则性介绍，具体疾病参阅疾病各章节的治疗部分。

1.饮食治疗

饮食治疗最早由德国Bickel 医师于1953 年通过低苯丙氨酸饮食治疗，有效降低了苯丙酮尿症患者的血苯丙氨酸，并且使临床症状得到了改善，从而创立了遗传代谢病的饮食疗法。此后不同的饮食治疗方法逐步应用于其他疾病，成为氨基酸、尿素循环障碍、有机酸、脂肪酸、碳水化合物等多种代谢性疾病治疗方法的核心。例如，苯丙酮尿症采用低苯丙氨酸饮食，枫糖尿症采用低亮氨酸饮食，高氨血症采用低蛋白、高热量饮食，半乳糖血症避免乳糖、半乳糖饮食，糖原累积病用生玉米淀粉治疗等，取得了较好的治疗效果。

2.药物治疗

部分遗传代谢病可通过促进有害蓄积物的排泄，补充缺乏的维生素、辅酶等药物进行治疗。例如，青霉胺可与铜结合，促进脏器内铜的排泄、硫酸锌等锌剂可阻止肠道铜的吸收，减少铜的蓄积，对多数肝豆状核变性患者有效。苯甲酸钠可促进氨的排泄，降低血氨浓度。左旋肉碱可与线粒体内异常蓄积的各种酰基辅酶A衍生物结合，以使之转化为水溶性的酰基肉碱从尿中排出，是有机酸代谢病治疗的常规药物，有助于急性酸中毒的控制，改善远期预后。维生素B12对维生素B12反应型甲基丙二酸血症治疗，生物素对于生物素酶缺乏症和多种羧化酶缺乏症有显著疗效。四氢生物蝶呤缺乏症需要用四氢生物蝶呤、5-羟色氨酸、左旋多巴、卡比多巴治疗。先天性肾上腺皮质增生症可用糖皮质激素和盐皮质激素治疗，都取得了显著疗效。

3.酶替代治疗

酶替代治疗是近年来发展起来的新治疗方法，主要用于某些溶酶体贮积症的治疗。通过基因重组活性酶蛋白输入体内，补充体内缺乏的酶，达到清除体内贮积的物质的目的。目前通过定期注射补充，酶替代治疗在戈谢病、糖原累积病Ⅱ型、法布雷病、黏多糖贮积病等疾病的治疗领域取得了显著疗效。溶酶体贮积病的底物减少疗法、分子伴侣疗法也取得了一些疗效。

4.干细胞移植和器官移植

骨髓移植在遗传代谢病的治疗中已有一些较成功例子，并且得到广泛应用。例如，腺苷脱氨酶缺乏症、糖原累积症Ⅰ型、尿素循环障碍、黏多糖贮积病、肝豆状核变性、酪氨酸血症等疾病，早期进行骨髓移植、肝脏移植，可显著提高患者缺乏的酶活性。目前造血干细胞移植技术日趋成熟，肝脏移植或活体部分肝脏移植在国内外已经有很多成功的经验。

5.基因治疗

通过基因替代或基因导入治疗，从理论上讲是各种遗传病最理想的治疗方法，在临床研究水平，腺苷脱氨酶缺乏症是第一个成功的例子。由于基因治疗面临诸多技术困难以及致肿瘤等问题，其前景迄今仍不明确。临床应用还需要较长的路要走，具有极大的挑战。

总之，从20世纪50年代开始的低苯丙氨酸饮食治疗，到溶酶体贮积病的酶替代治疗，遗传代谢病的治疗取得了重大的进展，更多的遗传代谢病的治疗还在探索中。尽管酶替代治疗总体相当安全，对于非神经性病变的疗效十分显著，但由于静脉输注的酶不能通过血脑屏障进入脑内，使其在神经退行性溶酶体病治疗中的应用受到很大限制。如何使药物通过血脑屏障已成为目前治疗该类疾病的重要问题。

（顾学范）