第九节　遗传代谢病的急诊处理

【急性代谢失衡】

越来越多的遗传代谢病可得到有效治疗。但许多疾病，如尿素循环障碍、氨基酸代谢缺陷、有机酸尿症、脂肪酸、糖和能量代谢障碍如未及时正确诊断，则会延误正确的治疗而造成不可逆的损害。这些疾病常可出现急性代谢失衡，需要争分夺秒进行正确的诊断和治疗。一旦怀疑遗传代谢病应立即进行代谢病的基本检查及给予足够的糖。随着新生儿筛查的开展及对代谢性疾病的症状的认识，越来越多的患儿得到了早期诊断和有效治疗。

正确的诊断取决于详细的病史（包括家族史）及体检（包括神经精神、皮肤和眼科的检查），同时与医院接诊医师和代谢病诊治中心医师的沟通交流也至关重要，一些少见的症状和发现往往可提示重要的诊断方向，如异常的味道、对某些食物有厌恶感和尿液颜色异常等。

遗传代谢病的急性表现可发生于任何年龄，多数于新生儿和婴儿期即有第一次的急性发作。几乎所有的疾病出生后都有一个短暂的无症状期，然后数小时或数天后出现代谢失衡的症状。以下一些因素可导致代谢负荷过重，诱发代谢失衡：出生后的分解代谢、摄入蛋白质丰富的食物、添加含乳糖的辅食、食欲不佳及感染时的能量需求增加（特别是胃肠疾病时）、手术前后的禁食以及外伤。代谢失衡的多发年龄为出生后第二年和幼儿期，因为此期间对蛋白质需求减少的同时对分解代谢的耐受性降低以及发生感染的频率也大为增加。

由于新生儿期的临床症状多为非特异性，常误诊为败血症和颅内出血，表现为昏睡、肌张力异常、呕吐和拒食等。所以，对任何一个先前健康而后出现此类症状的新生儿都应考虑到代谢病的可能，特别是伴有脑病、急性肝病和（或）心肌病时。有些代谢性疾病在代谢失衡期间身体会发出异常的味道：枫糖尿症的患者有枫糖浆味或焦糖味，异戊酸尿症和戊二酸尿症Ⅱ型有汗脚味。由于代谢性疾病可于任何年龄发病，所以对于新生儿后期的患者也应考虑到此类疾病。

新生儿及小婴儿出现脑病是急症，需要在缺血缺氧、外伤、感染及颅内出血、梗死及畸形患者中进行鉴别诊断。临床医师应首先考虑能快速诊断且可治疗的疾病，如低钙血症、低镁血症、低血糖（先天性高胰岛素血症、垂体功能不全、糖原累积病、糖异生障碍、脂肪酸氧化障碍和酮体生成障碍）、高氨血症（尿素循环障碍、经典有机酸尿症和脂肪酸氧化障碍）、生物素酶缺乏和维生素代谢障碍。除了测血糖和包括钙镁的电解质外，还应该检测血氨、乳酸，并立即询问串联质谱检测的结果（如尚未检测，应立即送检）。必须强调的是有确诊意义的血氨的测定不应随其他标本送常规生化临床实验室检查，而须是特殊检查，并及时获取结果。

治疗无效、病程凶险的癫痫性脑病常提示非酮性高甘氨酸血症和极罕见的GABA-转氨酶缺乏。针对此两种疾病目前尚无有效治疗。吡哆醇（维生素B6）和吡哆醛磷酸（维生素B6的活性部分）依赖性的脑病的患儿也可发展成类似症状。但其治疗方案不是抗癫痫，而是给予吡哆醛磷酸即可获得满意的疗效。

对抗癫痫治疗无效的严重新生儿及婴儿脑病应进行试验性吡哆醇（100mg，无效可增加至最高500mg）和叶酸［5mg/（kg·d），持续3天］及吡哆醛磷酸［50mg/（kg·d），连续3天］。由于有呼吸停止的危险，吡哆醇和吡哆醛磷酸的给予要在重症监护下进行。吡哆醛磷酸目前尚无药证许可。

对于间歇性发作或症状恶化者要寻找诱发因素，如感染、发热、接种疫苗、进食不足、禁食或药物等。但也有些疾病在婴幼儿期疾病较重，以后则几年甚至几十年甚为稳定（如先天性糖基化异常、戊二酸尿症Ⅰ型及磷酸丙酮异构酶缺乏）。

对于有下列表现的学龄儿、青少年及成人应特别考虑代谢性疾病的可能：

1.有家族史。

2.病情呈间歇性和波动性恶化，如进行性器官衰竭，特别是进行性神经退行性症状。

3.儿童期和青少年期曾出现症状，但当时未引起重视。

4.多器官系统受损，特别是伴神经系统受损或伴有复杂的神经系统症状。

5.不能解释的异常实验室检查结果和不明原因的神经系统影像学异常。

6.蛋白质和脂肪酸代谢缺陷目前已可通过串联质谱的新生儿疾病筛查得以诊断。但尚有许多代谢性疾病不能通过新生儿筛查早期诊断，且串联质谱新生儿筛查目前仅在国内少数地方进行。

【代谢性疾病的基础诊断】

疑为代谢性疾病时，有些临床生化实验室提供的监测项目对诊断和治疗很有帮助。这些指标应归于代谢性疾病的基础诊断项目。对任何年龄的患者，有原因不明、严重或进行性加重的临床表现，且怀疑代谢病时应及时监测。遗传病代谢紊乱时的急诊检查见表1-17。

低血糖是最迅速反映代谢失衡的指标。对于许多代谢性疾病按体内需要量输入糖是决定性的治疗措施，如糖异生障碍、糖原累积病、脂肪酸氧化障碍。高胰岛素血症的患儿糖需求显著升高。但快速纠正低血糖又不利于诊断。所以，应在低血糖状态时及时采集诊断所需的标本。为避免在忙乱中遗忘，急诊病房或门诊应该配备一套低血糖检测的诊断药盒，包括各种血标本的试管、干血滤纸片和收集尿液的塑料袋。低血糖纠正后的小便还可反映低血糖时的代谢状态。

因为氨的神经毒性，快速诊断高氨血症至关重要。高氨血症既是某些代谢性疾病如尿素循环障碍、经典的有机酸尿症的症状，也可继发于脂肪酸氧化障碍和能量代谢障碍。尿素循环障碍时初期血气分析常显示呼吸性碱中毒，如延迟诊断和心脏呼吸功能较差时会从呼吸性碱中毒转为代谢性酸中毒，难与有机酸尿症鉴别，此时需测定阴离子间隙［（Na++K+）-（Cl-+），正常<16mmol/L］和尿酮体。有机酸尿症除了阴离子间隙增高和尿酮体阳性外，还可能有血液系统的改变，如贫血、白细胞减少和血小板减少。

有些代谢性疾病出现代谢危象时并不伴有常规临床生化的异常，如戊二酸尿症Ⅰ型。

代谢性专项检查应在专业的代谢病中心监测，由受过专业训练的专业人员进行结果分析。一经怀疑代谢性疾病应尽早与代谢病中心联系，商定进一步的诊治措施。酰基肉碱（干血片）、血氨基酸和尿有机酸分析应立即进行检测，最迟24小时内（包括夜晚和周末）出报告。通过这些检查可诊断出需重症监护的代谢性疾病（尿素循环障碍、有机酸尿症、氨基酸血症和脂肪酸氧化障碍等）。依临床表现和检测结果可能需要补充其他检查，应采集足够的标本。有时也需要重复监测。标本采集和送检时的注意事项见表1-18，送检标本应同时提供临床信息，包括上次进食时间和用药情况等。

疑经典型半乳糖血症时，应快速进行尿还原试验。经典型半乳糖血症可通过新生儿筛查进行诊断，筛查结果出来前多数症状还未显现。怀疑此病时可测干血滤纸片的半乳糖代谢物和酶活性。

【代谢性疾病的急诊治疗的基本原则】

怀疑代谢性疾病出现代谢失衡时，需在确诊前即采取治疗措施。其原则如下：

1.给予高能量，维持或重建机体合成代谢状态。

2.通过减少或停止蛋白质摄入以减少毒性物质的产生。

3.维持水、电解质和酸碱平衡。

合适的能量供给对某些代谢性疾病非常重要，如尿素循环障碍、有机酸尿症、氨基酸血症和脂肪酸氧化障碍等。需肠道外联合给予葡萄糖［新生儿约14g/（kg·d）；婴幼儿约8g/（kg·d）］和脂肪［2～3g/（kg·d）］。停止供给外源性的蛋白质和脂肪。通过适当的补充葡萄糖（口服或静脉输入糖）还可阻止机体组织的分解代谢，与胰岛素合用可提高合成代谢效率。此外，在酮症酸中毒时会出现外周组织对胰岛素抵抗（丙酸血症和甲基丙二酸血症）和机体胰岛素暂时分泌不足（能量代谢缺陷），应注意补充胰岛素。在蛋白质代谢障碍时需给予脂肪以补充能量，给予脂肪之前须排除脂肪酸氧化障碍。完全禁止蛋白质摄入不超过24小时（特殊情况下48小时），否则会出现机体内严重的蛋白质分解代谢和毒性产物再次升高的危险。这段时间内应纠正代谢失衡，尽可能得出疾病诊断。

以上措施要求在首发症状时即采取急救处理，保证输液通道畅通，特别是高氨血症有可能需要透析；维持水盐平衡；为避免及减轻脑水肿，应将血清钠维持在正常高限。

（一）家庭内的急诊治疗

已明确诊断的患儿及其家属应在医师的指导下掌握一些基本的急救措施，以便在病情轻度恶化时能及时、正确处理。患儿和家庭如有书面的急诊证明和急救计划将很有帮助（包括疾病诊断和在紧急情况时应采取的措施）。当然，进行正确的临床评估非常重要。如无呕吐，能进食，无酸中毒式呼吸、抽搐等恶化征兆，可在家进行处理，但不应超过24小时。在此期间应每2小时评估患儿的病情，包括意识、体温和进食状况。如果家庭急救措施取得成效，没有出现进一步恶化现象，可逐步在24～48小时内过渡到原有的治疗方案。

（二）急诊用药

除了输液外，还有一些药物也用于代谢病的急诊处理。表1-19列举了遗传代谢病常用药物。医院和重症监护中心应该备有这些药物。

静注药物用 30ml/kg 10%葡萄糖稀释，经留置的静脉通道给予。左旋肉碱、左旋精氨酸和苯甲酸钠可混合滴注。应注意计算总的输液量、钠含量及总的能量。

血氨对神经系统的损害与高血氨的程度和持续时间有关，所以，迅速解毒至关重要。L-精氨酸可用于所有尿素循环障碍（精氨酸酶缺乏除外）。苯甲酸钠和苯丁酸钠可通过与甘氨酸结合提供一个降氨的旁路。Carbamylglutamat（Carbaglu®）可快速降低由N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏引起的新生儿高氨血症的血氨水平。

有机酸病时给予左旋肉碱可避免继发性肉碱缺乏，对堆积的代谢前体的酰基辅酶A进行解毒，提高细胞间可利用的游离辅酶A。但在长链脂肪酸氧化障碍时（心肌病）要慎用左旋肉碱，因为给予左旋肉碱可增加线粒体间长链乙酰肉碱的堆积，从而引发致命的心律失常。

有些有机酸病可实验性使用辅酶治疗。羟钴胺素（hydroxycobalamin）可用于甲基丙二酸尿症维生素B12有效型。生物素可用于全羧化酶合成酶缺乏和生物素酶缺乏。核黄素（维生素B2）可用于戊二酸血症Ⅱ型，但新生儿发病者疗效差。

酪氨酸血症Ⅰ型可用尼替西农（nitisinon）。尼替西农可阻止代谢阻滞前体物质经旁路代谢为有肝毒性和肾毒性的物质。

枫糖尿症时应尽早使用不含缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的配方氨基酸，以满足机体合成蛋白质的需要，从而有效降低血液内支链氨基酸。

同型胱氨酸代谢障碍时，依缺陷酶的不同可使用羟钴胺素（hydroxocobalamin）、叶酸、吡哆醇、甜菜碱（betain）和甲硫氨酸。

先天性高胰岛素血症时除了输入大剂量葡萄糖外，还可给予高血糖素、二氮嗪及试验性应用硝苯吡啶（nifedipine）。

先天性高乳酸血症可试用硫胺素（可能为丙酮酸脱氢酶的辅酶）、核黄素（所有线粒体乙酰辅酶A脱氢酶的辅酶）和生物素（可能为丙酮酸羧化酶的辅酶）。发生继发性肉碱缺乏时应补充左旋肉碱。另外可用碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒。

（三）体外解毒

在体内代谢物贮积时，是否采取体外解毒取决于发病后4～6小时内病情的发展及总的临床表现。新生儿和婴儿血氨>500μmol/L（2岁起>250μmol/L）及用保守方法不能纠正的高氨血症应考虑进行体外解毒。枫糖尿症时，血浆亮氨酸浓度>1500μmol/L即应作好透析的准备。透析采取何种透析方式（持续血液透析或腹膜透析）取决于当时的条件及个人的临床经验。

结论：对于代谢性疾病出现代谢失衡时的诊治应与代谢疾病诊治中心紧密合作。如需要，应尽快转诊。转诊也应给予初步的急诊治疗，静脉输入葡萄糖。患儿的预后取决于是否早期诊断和及时、正确的治疗。

（方俊敏）