肾去交感化技术在发展中的困惑与方向
一、持续的交感神经高活性是现代生活方式疾病的重要原因
交感神经系统在机体适应环境的急剧变化和调动机体潜能发挥中有重要作用，其活动作用广泛，常参与多个系统反应，如紧张、冷冻、窒息等情况机体出现心率加快、皮肤与腹腔血管收缩，血液贮存库排出血液、肝糖原分解增加等反应。交感神经活动的效应同时兴奋肾上腺髓质交感节前纤维，分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，其交感－肾上腺系统共同作用进一步增强机体兴奋效应。现代生活方式的持续紧张和应急状态导致的神经功能紊乱、激素水平失衡、血管调节和应力超负荷和退行性变等成为高血压、动脉硬化、血管粥样硬化和糖尿病等相关疾病的发生发展的主要病因之一［1］。
自20世纪30年代起，即有外科医生通过尝试切除颈交感神经治疗高血压。20世纪50年代发表的临床研究表明，切除交感神经节可有效治疗“良性”和“恶性”高血压并提高恶性高血压患者生存率。但围术期较高的并发症率和由于毁损自主神经选择性低导致的直立性低血压、胃肠功能紊乱、阳痿等限制了该技术的使用。此后抗高血压药物得到长足发展，使大多数高血压患者可通过药物达成治疗目标。其间交感神经节阻滞剂和肾上腺素能受体拮抗剂成为重要的抗高血压药物，进一步表明交感－肾上腺系统在高血压发生和持续中的重要作用。
近年的实验研究和临床实践还发现，交感－肾上腺系统的持续兴奋对全身多系统产生毒性作用，产生心肌细胞凋亡、细胞电生理异常、血管壁损伤、糖代谢和内分泌紊乱等，在临床上导致心衰进展、心脏猝死增加、动脉粥样硬化和冠脉事件率增多及多种代谢和内分泌疾病发生发展。
二、微创肾去交感技术的发展和问题
基于近年心血管介入微创技术的发展和成熟，澳大利亚医生Krum等率先将射频导管消融技术改良后用于肾去交感化临床研究［2］。他们用专门设计的肾去交感射频消融导管在肾动脉内螺旋形消融4～6个点，消融电极的射频电磁波能量产生的阻抗热透过肾动脉壁破坏位于肾动脉外膜的肾交感传入和传出神经束，达到持续降低肾脏和全身交感张力，降低顽固性高血压患者血压水平，改善患者血压控制率的效应，并达到持续降低血压三年观察期的临床效果［3］。实验表明RDN技术降低全身交感神经冲动发放、肾脏儿茶酚胺溢出、血浆和肾组织儿茶酚胺含量。通过早期原理验证和随机对照临床试验结果，表明早期的射频导管实施的RDN能够达成持续降低顽固性高血压诊室及动态血压的初步临床效应。同时一些研究也表明RDN技术在改善高血压患者糖代谢紊乱，心脏收缩和舒张功能及心律失常等方面也显示出初步的实验和临床效应［4－6］。
由于经导管RDN技术的微创属性，大大提高了肾去交感技术的便利性和安全性，而且由于不损伤内脏神经节，未发现内脏神经功能紊乱表现。该技术为临床提供了药物治疗不能达成有效降压的高血压治疗新方法，及广泛存在的高交感活性疾病的治疗前景，2012年被评为美国十大医疗创新技术之首，并迅速成为心血管创新研究和探索的热点。
由于该技术一致叫好的早期研究结果，医疗器械公司早期的强势介入，掩盖了早期创新技术需要不断完善的客观现实。与该技术相关的病理生理、病理解剖基础和相关标测技术均未能够及时跟进。同时由于期望一个技术治疗覆盖尽可能多的患者，对于哪些患者是真正的持续交感活性增高为主要致病因素缺乏深入细致和长期的研究，高歌猛进的节奏为RDN发展的波折埋下了伏笔。许多学者在RDN的火热期间对射频微创RDN技术一直持审视、质疑和批评的态度，为RDN更健康的发展客观上起到了有益的作用。主要的质疑包括目前的临床研究样本量有限、缺乏安慰剂对照、实施动态血压监测的研究人群很少、观察期限不够长、缺乏选择适宜RDN患者的方法、缺乏达成成功消融的评价技术以及缺乏对患者远期预后改善的依据等等。
三、Symplicity HTN－3——经导管RDN技术的清醒剂
Symplicity HTN－3研究结果在2014年3月底ACC公布，作为标志性事件对目前的RDN技术发展起着清醒剂的警示作用。该研究是由美国FDA批准，在美国88个医疗中心、111名介入医生实施的第一个安慰剂对照的经导管射频消融RDN治疗顽固性高血压临床试验。治疗与安慰剂观察患者均以介入方式将导管送入肾动脉，安慰剂组患者不释放射频消融能量。完成射频消融364例，安慰剂对照171例，观察6个月患者诊室收缩血压下降在两组间的差异。结果表明，虽然安全性未揭示明显的风险，作为主要观察指标，RDN组和安慰剂组诊室收缩血压分别下降14.1和11.7mmHg，两者与基线血压比较均显著下降，但两组间血压血压下降差2.4mmHg，无显著性差异。两组间动态收缩血压分别下降6.8和4.8mmHg，与基线比较有显著性差异，但两者间降压差2mmHg，无显著性差异［7］。
Symplicity HTN－3研究结果的公布在业界引发地震，美敦力公司宣布暂停部分临床试验，St.Jude公司宣布因患者入组困难取消部分临床试验。也有学者主张完全停止所有RDN的临床试验和临床治疗。英国医学杂志（BMJ）社评认为，先前的RDN研究由于未有安慰剂对照的设计而出现错误的结果。新英格兰医学杂志的评论认为，安慰剂效应可能解释前两个Symplicity试验的结果，但无效的结果也可能由不完全或无效的RDN导致，由于没有可信的肾去交感化靶标和完成状态监测，问题依然未能解决。考虑到降血压之外可能的治疗效应，应进一步进行探索。
四、Symplicity HTN－3的结论受到广泛质疑
Symplicity HTN－3是设计严谨的多中心、前瞻性临床试验，但业内学者在审视实施过程和数据分析后发现研究存在不少问题，因而对研究的结果和结论提出强烈的质疑。《欧洲心脏杂志》5月出版了长达6页的社评，题为“Symplicity HTN－3之后的RDN，更高层面的混乱？”，认真分析该研究失败的原因。作者Lüscher和Mahfoud认为该研究样本量偏小可导致偏倚，虽然在肾去交感试验中Symplicity HTN－3较大，但与其他高血压治疗试验比较仍然较小，早先试验较大的降压幅度，使样本量设计较小。其次可能该研究中RDN未能很好地完成，由于364例消融由111位操作者完成，平均每位医生仅消融3例，其中超过50%的介入医生完成的病例数小于等于2例。由于RDN治疗在美国尚未获得批准，操作者缺乏经验，尤其是使用第一代的单电极导管，缺乏经验者电极不能很好地贴壁和方向控制，可能使一些患者未能达成有效的RDN。再次，进入Symplicity HTN－3的患者用药未达到稳定状态。在患者入组前抗高血压药可能用到了最大剂量，接下来两周，患者必须早晚在家测血压并记录，以确保患者对药物治疗的依从性。许多研究表明，引入新的抗高血压药最大剂量达到8周方能达到降压的最大效应。因而该研究的患者可能未达到真正的稳定，安慰剂组血压，尤其是动态血压显著下降支持这样的解读。此外在该研究中直接舒血管剂用量达到40%，是其他前期研究的两倍。这类药物能有效地降血压，但可出现一些较严重的副作用，如心动过速、心包积液、水肿、直立性低血压等，从而导致较低的依从性，且用直接舒血管剂被认为是肾去交感无反应的预测因子。因此，依从性比较大的变异性影响到随访期间血压测值的读取，产生大量的“噪声”掩盖了真实的抗高血压信号，从而在统计学上得到一个中性的结果，在长期随访中继续监测两组间的血压变化是非常重要的。最后，Symplicity HTN－3的患者群体与先前研究主要以白人为主，与欧洲和澳大利亚的有经验中心完成的治疗不同，四分之一是黑种人。高血压的治疗应针对其病理生理机制，在非洲裔美国人，常常是低肾素型高血压。这些患者常对ACEI和β受体阻滞剂效果较差而对直接舒血管剂和利尿剂反应较好，其对安慰剂的反应与白种人和亚洲人比较时更加明显（17.8mmHg vs.8.6mmHg），因而对总体统计结果产生影响［8］。
澳大利亚著名学者Esler认为，与其说Symplicity HTN－3选错了患者，更大的可能是未能保质保量地去神经化。随后自然杂志心血管病综述（Nat.Rev.Cardiol.）今年五月发表评论，题为“应该如何解读Symplicity HTN－3的信息？”更严厉地指责Symplicity HTN－3的结论。该文细数该研究在实施中的问题，并发现非洲裔美国人在RDN后血压非但未降低，反而有上升趋势。而非非洲裔美国人RDN和假照组诊室收缩压分别下降15.2mmHg和8.7mmHg，两组差别有统计学意义。文章认为Symplicity HTN－3除了表明RDN白人和亚裔人具有降压疗效外，没有得出有价值的结论［9］。
在今年六月希腊雅典召开的欧洲高血压学会暨国际高血压年会上，与会专家对RDN实施技术层面对治疗结果的影响也进行了较为细致的研讨。按目前RDN的技术规范，在肾动脉内螺旋形消融，消融点间行90°旋转，经4～6个点消融应达成肾动脉环周四个象限的消融。有研究表明，在双侧、单侧达成四个象限的消融和未达成象限的消融对血压下降将产生不同的结果。同时操作者实施射频消融肾去交感的病例数对消融效应有明显的影响，有研究分完成RDN的病例数和诊室收缩压下降的影响分析表明，操作者完成在大于等于8例时血压降低较少，和假照的差别较小（13.1mmHg vs.11.5mmHg）。随着完成例数增加，降压水平增加，与假照差别加大。操作者完成大于等于16例时，消融和对照的血压下降分别为30.9mmHg和18.5mmHg。而在Symplicity HTN－3研究中，只有7位操作者消融例数大于等于8例，超过50%的操作者完成例数小于等于2例，因此可能导致一些患者未能达成有效的RDN而大大影响了疗效。该研究发表后欧洲高血压学会（ESH）发表声明表示不同意Symplicity HTN－3关于RDN对顽固性高血压无效的结论，主要基于Symplicity HTN－3的研究人群与先前的研究不同，非黑种人群体为阳性结果，亚组分析表明治疗对降压是有益的；RDN具有降血压之外有益的独立证据，此外新的器械可能提供更有效的RDN治疗。
虽然Symplicity HTN－3在实施中存在一些问题，但也更清晰地揭示出现有RDN技术存在的问题，如什么样的患者适合RDN？什么是RDN安全有效的标准治疗程序？为什么一些患者对RDN无反应？对RDN的患者选择也应更加严格，如在ESH年会上报告的Oslo RDN研究，该研究比较优化药物治疗（10例）和RDN（9例）6个月的疗效，结果表明，优化药物治疗效果更好［10］，实际上表明较长时间的药物调节治疗可对相当多的患者有效治疗而非严格意义上的顽固性高血压。
五、完善RDN技术的必要性
在微创肾去交感技术进入临床5、6年之后，在经历了是是非非的磨砺之后，人们对RDN技术的认知趋于全面和理性，像其他许多临床治疗技术的发展一样经历着波浪式前进的过程。人们发现目前以第一代单极射频导管为基础的RDN技术针对持续过度的交感神经系统兴奋作为许多现代生活方式疾病的共同的重要病因，提供了初步的临床依据，更重要的是为现代生活方式疾病开拓了广阔的发展方向和探索空间，Symplicity系列研究起到了她应有的历史作用。“交感神经来到心脏病学舞台中央”成为从事该领域研究学者的共识，如何在今后的研究和临床实践中趋利避害完善该技术，并充分拓展RDN的发展空间是接下来的主要工作。
在ESH年会上该领域专家提出了进一步研究的方向。首先应开展更加高质量的临床实验进一步明晰RDN对顽固性高血压的实际临床效应；用更严格的研究的方法甄别筛选哪些是适合RDN的适合疾病人群；更为安全有效的器械应进一步进行探讨和开发，且降压之外RDN的适应证应进行更为广泛的研究。
新的临床试验在伦理容许的基础上尽可能设置安慰剂对照，以尽量消除安慰剂效应对试验结果的影响。新的试验应进行更好的研究者培训和操作程序的标准化训练，以消除“学习曲线”对试验结果的影响。如以降压为主要观察目标的研究应进行家庭血压和动态血压的测定，更好地消除“白大衣效应”对试验结果的影响。试验应进行良好的试验和统计学设计，并有足够的样本量，以尽可能减少偶然因素和统计偏性的影响。
Symplicity HTN－3揭示出的问题之一是目前的RDN技术降压效应存在人群间的差异。虽然在不同的研究中提示有一些预测因素提示患者降压效应可能对RDN有较好的反应，如较年轻的患者、白人或亚洲人、静息心率较快、收缩压增高为主、对β受体阻滞剂效果较好等，但缺乏确切的有效预测方法。已有研究发现实验高血压动物模型存在肾交感神经重塑，即在正常动物和高血压模型间，肾交感神经密度不同，高血压形成过程中神经束密度增加。如果人类高血压患者存在类似状态，这种存在病理解剖学基础的高血压可能是RDN的有效目标人群。交感神经系统的功能学的亢进和形态学的支持可能是更为完美的指标。
六、器械改进是发展RDN技术的前提
近年来RDN爆炸式发展得益于导管微创消融技术的发展，解决RDN发展中的问题依然要靠治疗器械的改进和创新。目前以第一代单电极射频导管为基础的技术存在能量作用方式、消融靶标及消融终点确定等主要问题。消融时电极需与肾动脉内膜紧密接触射频能量才能有效释放，消融的阻抗热产生在与电极接触的内膜上，通过热传导到达主要位于外膜的肾交感神经束。虽有血流冷却效应，还是容易产生血管内膜和中层的损伤。盐水灌注电极可减少血管内膜损伤，增加作用深度，但对部分位于外膜外脂肪中的神经束则难以达成消融效应而使部分患者难以达成治疗目标。另一方面，目前参照的消融方法假设肾交感神经束均匀环绕分布，螺旋形消融可达成治疗需要的交感神经束减损，但有病理学的研究表明，肾交感神经束的分布是不均匀和个体化的，实际上是无目标的大致消融模式，如加上操作者不能完成规范的环周消融将增加不成功的可能性。此外按规定动作完成能量释放后是否达成了消融缺乏判断的标志。
St.Jude公司的Enlig HTN系统为网篮状四电极灌注射频消融肾去交感导管系统，该设计可适应血管形态在肾动脉内形成均匀的四点消融，提高了消融的效率，同时可望减少血管损伤。在ESH2014年会上报告了应用该系统对顽固性高血压治疗24个月的效应。结果表明该系统围术期和观察期安全性良好，一个月诊室血压即下降28/10mmHg，动态血压下降，24个月为29/13mmHg，动态血压也见显著下降，该文在6月的Hypertension发表［11］。《欧洲心脏杂志》6月份刊出了52例RDN中40例患者Symplicity HTN－2 3年的随访结果，收缩压和舒张压与初始血压相比分别下降33mmHg和14mmHg，无显著的安全性问题［12］。
超声消融和化学消融RDN也在积极的探索中［13，14］。今年初新一代的环周超声消融导管Paradise系统通过了CE认证，该系统外径为5F，可通过桡动脉实施RDN。由于超声在实体和脂肪组织中可良好传导，10MHz超声可对深度10mm左右的交感神经束产生有效地消融。由于Paradise系统采用的是环周辐照模式，声衰减是平面纵波衰减的平方关系，因此平面超声具有更好的深部神经消融能力。以非聚焦平面超声的Cardiosonic TIVUS的RDN导管超声消融系统已通过CE Mark，器械完善和临床试验正在进行中。
美国的Kona Medical公司专门从事体外聚焦超声无创消融RDN的专业器械研发和临床研究。其开发的Surround SoundTM系统将声能聚焦在肾动脉周围，达成无创的RDN。公司开发的第一代仪器仍需在肾动脉内插入导管作为引导。如实现完全无创目标由于无需导管插入，因此无介入相关的并发症；此外无任何导管阻滞肾动脉血流，因而对血管内膜和中层的损伤很小。我国学者率先应用临床批准的高强度聚焦超声治疗仪实现大动物的无创RDN［15］，并率先将完全无创的高强度聚焦超声推入临床，第一期可行性临床研究已完成入组，随访结果不久即将公布。
以化学消融实现RDN的研究也在稳步推进中。一种在球囊上打孔，利用球囊内高压形成的射流向动脉壁外投送神经毒素的方法已完成动物实验，临床试验也在推进中［16］。另一种用微针加球囊技术向血管外注射药物的牛蛙导管十分引人注目，该系统精巧的设计使人相信系统能可靠地将药物注入肾血管外膜，由于微针的外径只有0.13mm，实验表明，不至于引起出血和明显的血管损伤。该系统已通过美国FDA批准，临床研究和应用结果值得期待。
七、个体化策略是对每一患者精确治疗的保证
像任何一种药物或器械，具有特定的适宜患者群体。适合RDN治疗的患者群应是具有持续交感神经高活性特征并具有病理解剖基础的患者。具体来讲，如果肾交感神经重塑的观点成立，应具有病理生理和病理解剖的证据支持。早期的交感兴奋可能为功能性，通过生活方式调整和β受体阻滞剂可使患者恢复正常。而持续的交感神经高活性导致了肾脏和身体其他部位交感神经的重塑及全身性的血管病变，生活方式调整及β受体阻滞剂等治疗不太能够扭转这种病情进行性发展时，RDN可能成为重要的治疗方法。
如长期持续的血压增高导致肾小球、肾小管及球旁器和血管壁的损伤，血管的滋养能力下降，交感末梢的感知能力紊乱和对水电解质的调节能力失衡等可能形成持续的交感神经兴奋状态。这种交感兴奋及与高级中枢的相互作用可能形成了肾交感神经系统病理性重塑的基础。正如交感—肾上腺系统对心力衰竭的调控，早期是有益的，持续的交感兴奋成为心衰进展的关键因素。该系统的紊乱可能是高血压患者肾交感神经重塑的基础，一些患者血压持续增高，而药物治疗无能为力，肾交感神经重塑可能是其病理解剖基础。
该领域的奠基人之一Esler教授认为，目前的技术很难实现真正的“RDN”，根据肾脏去甲肾上腺素溢出率，目前的RDN使其效应平均下降40%左右，且依赖于术者技巧。绝对的RDN难以实现且可能损害机体基本的代偿能力。RDN作为对持续交感神经过度兴奋进行干预治疗，降低肾脏和全身交感张力的代名词出现，而用肾交感神经矫正（renal sympathetic modification strategy）似更为适宜。这种“矫正”是要能从功能和结构上发现其异常的性质和程度才能达成个体化的、精确和无后顾之忧的治疗。
（黄晶）
参考文献
［1］Papademetriou V1，Rashidi AA，Tsioufis C，et al.Renal nerve ablation for resistant hypertension：how did we get here，present status，and future directions.Circulation，2014，129（13）：1440－1451.
［2］Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al.Catheter－based renal sympathetic denervation for resistant hypertension：a multicentre safety and proof－of－principle cohort study.Lancet，2009，373（9671）：1275－1281.
［3］Krum H，Schlaich MP，Sobotka PA，et al.Percutaneous renal denervation in patients with treatment－resistant hypertension：final 3－year report of the Symplicity HTN－1study.Lancet，2014，383（9917）：622－629.
［4］Mahfoud F，Schlaich M，Kindermann I，et al.Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension：apilot study.Circulation，2011，123（18）：1940－1946.
［5］Brandt MC，Mahfoud F，Reda S，et al.Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension.J Am Coll Cardiol，2012，59（10）：901－909.
［6］Linz D，Mahfoud F，Schotten U，et al.Renal sympathetic denervation suppresses postapneic blood pressure rises and atrial fibrillation in a model for sleep apnea.Hypertension，2012，60（1）：172－178.
［7］Bhatt DL1，Kandzari DE，O’Neill WW，et al.SYMPLICITY HTN－3Investigators.A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension.N Engl J Med，2014，370（15）：1393－1401.
［8］Lüscher TF，Mahfoud F.Renal nerve ablation after Symplicity HTN－3：confused at the higher level？Eur Heart J，2014，5（26）：1706－1711.
［9］Schmieder RE.Hypertension：How should data from SYMPLICITY HTN－3be interpreted？Nat Rev Cardiol，2014，11（7）：375－376.
［10］Kjeldsen SE，Narkiewicz K，Oparil S，et al.Renal denervation in treatment－resistant hypertension－Oslo RDN，Symplicity HTN－3and INSPiRED randomized trials.Blood Press，2014，23（3）：135－137.
［11］Papademetriou V，Tsioufis CP，Sinhal A，et al.Catheter－Based Renal Denervation for Resistant Hypertension：12－Month Results of the EnligHTN I First－in－Human Study Using a Multielectrode Ablation System.Hypertension，2014，64（3）：565－572.
［12］Esler MD，Bhm M，Sievert H，et al.Catheter－based renal denervation for treatment of patients with treatment－resistant hypertension：36month results from the SYMPLICITY HTN－2randomized clinical trial.Eur Heart J，2014，35（26）：1752－1759.
［13］Wienemann H，Meincke F，Kaiser L，et al.Treating resistant hypertension with new devices.Minerva Cardioangiol，2014，62（3）：235－241.
［14］Mabin T，Sapoval M，Cabane V，et al.First experience with endovascular ultrasound renal denervation for the treatment of resistant hypertension.Eurointervention，2012，8（1）：57－61.
［15］Wang Q1，Guo R，Rong S，et al.Noninvasive renal sympathetic denervation by extracorporeal high－intensity focused ultrasound in a preclinical canine model.J Am Coll Cardiol，2013，61（21）：2185－2192.
［16］Stefanadis C1，Synetos A，Toutouzas K，New double balloon delivery catheter for chemical denervation of the renal artery with vincristine.Int J Cardiol，2013，168（4）：4346－4348.