第一章 绪论

第一节 血小板减少性疾病概述

血小板减少是导致出血的最常见原因。诊断依据是血小板计数＜100×109/L。根据血小板减少的程度可以进一步分为轻度减少（70×109～100×109/L）、中度减少（20×109～69×109/L）及重度减少（＜20×109/L）。血小板计数＜50×109/L时，即存在皮肤、黏膜出血的危险性；血小板计数＜20×109/L时，自发致命性出血的风险随之增加。

由于采血技术（例如：静脉血比末梢血可靠）、仪器误差，诊断血小板减少不应仅根据一时一次的血小板计数，而应多次重复和同时用显微镜计数，并结合临床和其他指标。血小板减少确定后才能进一步分析原因明确诊断。引起血小板减少的病因大致可以分为：血小板生成不足、血小板破坏增多、血小板分布异常及假性血小板减少。本章重点阐述血小板减少的病因分类，诊断及治疗将在后续章节通过典型病例具体分析。

一、血小板生成不足

血小板由巨核细胞产生。巨核细胞生成发育是一个复杂的细胞增生和分化过程，受多种因素调控。凡影响巨核细胞生成的因素均可引起血小板减少，可根据发病机制不同大致分为以下几类：

（一）骨髓损伤

1.物理、化学因素造成的骨髓损伤

如电离辐射、烷化剂、抗代谢和细胞毒性药物，以及抗生素类（氯霉素、磺胺药）、解热镇痛药（保泰松、吲哚美辛）、抗甲状腺药（甲巯咪唑、卡比马唑）、抗糖尿病药（氯磺丙脲）、抗癫痫药（苯妥英钠）、苯及无机砷等，此类药物干扰DNA合成，抑制细胞丝状分裂，表现为骨髓增生低下和全血细胞减少。另有一些药物如氯噻嗪类、雌激素、甲苯磺丁脲等可选择性抑制巨核细胞，使血小板生成减少。

2.骨髓浸润性病变

骨髓转移癌、多发性骨髓瘤、白血病、恶性淋巴瘤、骨髓纤维化、组织细胞增多症等疾病常出现程度不等的血小板减少。其发病机制与疾病浸润至骨髓，破坏了造血干细胞及造血微环境有关。血小板减少的程度与骨髓被浸润的范围有关。当以上疾病侵犯骨髓范围较广时，往往有血小板显著减少。

3.病原微生物

如病毒性肝炎、登革热、艾滋病及败血症等，病原体可直接抑制骨髓造血使巨核细胞生成减少。

4.造血干细胞病变

如再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、范科尼综合征（Fanconi syndrome）等。

（二）先天性缺陷

遗传性血小板减少症以往被认为是一类少见的疾病，近年来这类疾病的发现有不断增加的趋势。由于该类疾病种类繁多，临床表现各异，兼之发病率低，容易被漏诊或误诊为原发免疫性血小板减少症等常见的血小板减少性疾病，而给予糖皮质激素、细胞毒性药物甚至脾切除等不恰当的治疗。近年来，随着分子生物学的发展，对遗传性和先天性血小板减少症有了更深入的认识。

对于疑诊为遗传性和先天性血小板减少症的患者，应注意以下四点：①家族史：当两位以上的家庭成员，尤其是父子或舅甥，均有较长血小板减少病史时，应考虑是否存在遗传性缺陷。多数遗传性血小板减少症为常染色体显性遗传，部分为常染色体隐性遗传或伴性隐性遗传。②针对原发免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）治疗无反应：多数遗传性和先天性血小板减少症患者对于针对ITP的治疗例如皮质激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白以及脾切除治疗无明显反应。因此，对于疑诊和既往诊断为慢性难治性ITP的患者，应考虑遗传性和先天性血小板减少症的可能。需要注意的是，部分Wiskott-Aldrich综合征和DiGeorge综合征患者可经以上治疗后好转而被忽视。③相关症状：某些持续性血小板减少的患者及家庭成员可能出现一些相关症状，如桡骨缺失、肾衰竭、双悬雍垂、主动脉弓转位、新生儿便血、出生时即发病等，往往提示相应的遗传性疾病。这些特征性的伴随症状以及相应的实验室检查有助于疾病的诊断。由于有些遗传性和先天性血小板减少症极为少见，这些疾病的相关症状尚待认识和总结。④血象的检查：最近10多年来自动血液细胞分析仪的采用已渐普及，但仪器法是通过测定血液中细胞的直径大小，以区分血小板、红细胞及白细胞，不能对巨大血小板进行识别，而将巨大血小板误计入红细胞或白细胞中，因而低估血小板数，造成计数过低的误差。血象的检查仍是测定血小板的金标准，血象异常往往能为临床诊断提供有价值的线索。例如，巨大血小板往往出现于巨血小板综合征，May-Hegglin异常等疾病；Wiskott-Aldrich综合征患者出现体积过小的血小板。May-Hegglin异常患者粒细胞及单核细胞胞浆中，出现蓝色的类似杜尔氏体的包涵体。综合以上临床参数，有助于遗传性血小板减少症的诊断。

遗传性血小板减少症有多种分类方法，根据遗传方式可将先天性及遗传性血小板减少症分为三类：伴性隐性遗传性血小板减少症、常染色体显性遗传性血小板减少症、常染色体隐性遗传性血小板减少症以及其他遗传方式未明的血小板减少症。根据血小板形态可将遗传性血小板减少症分为三类：大血小板型（MPV＞11fl）、小血小板型（MPV＜7fl）和正常血小板型（MPV7fl～11fl）。

（三）无效生成

无效性血小板生成是指巨核细胞每日所生成的血小板数量不及正常值的50%。特征为骨髓巨核细胞增多，而血小板更新率减低。引起血小板无效生成的常见疾病为巨幼细胞贫血。此外，尚有红白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征以及部分缺铁性贫血。

二、血小板破坏过多

血小板破坏增多是导致血小板减少的最常见原因。伴随血小板的破坏增多，巨核祖细胞可以表现为数量增多，体积增大，成熟加速以代偿血小板破坏增多。如果代偿可以弥补血小板的破坏，临床上不会出现血小板减少；反之，代偿不足即会发生血小板减少。免疫破坏是导致血小板破坏的最常见原因，具体分类如下：

（一）同种免疫性血小板减少

血小板抗原分为血小板自身抗原（platelet autoantigen）和血小板同种抗原（platelet alloantigen）。后者能够介导同种抗体的产生，引发同种免疫性血小板减少，如：新生儿同种免疫血小板减少症（neonatal alloimmune thrombocytopenia，NATP）、输血后紫癜（post-transfusion purpura，PTP）以及血小板输注无效（platelet transfusion refractoriness，PTR）。

（二）自身免疫性血小板减少

1.继发性血小板减少

（1）药物相关性：

药物导致的血小板减少可分为两大类：一为药物抑制性血小板减少，系药物直接抑制骨髓巨核细胞，致使血小板生成障碍。二为药物免疫性血小板减少，系药物通过免疫机制引起血小板的破坏。具体机制包括：①半抗原型：此型致病药物常为半抗原，与血小板表面的蛋白牢固地结合使之具有免疫原性，使体内形成抗体。这种抗体是特异性抗体，可以是IgG或IgM，抗体吸附于药物-血小板复合物上，与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。只破坏有对应药物结合的血小板，而不破坏正常血小板，也不引起补体激活，故通常只引起血小板轻度破坏，临床往往呈亚急性过程。②免疫复合物型：药物首先与抗药物抗体结合成牢固的复合物，抗体以其Fab片段与血小板膜上的GPⅠb/Ⅸ及GPⅡb/Ⅲa结合，然后附着于血小板膜上，药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体而导致血小板破坏。这种免疫反应常可突然发病，甚至仅仅服用小剂量的有关药物，即出现严重的血小板减少性紫癜。③自身免疫型：药物改变了正常血小板的抗原性或直接影响了机体的免疫功能，诱发机体产生IgG型的血小板自身抗体，通过单核巨噬细胞系统吞噬破坏血小板。此型血小板减少的起病缓慢，病情较轻，与药物剂量及其代谢产物无关。一般在服用药物数月至1年左右才开始发病，停药后大多在l～2个星期内即明显好转。常见药物有：奎宁、肝素、GPⅡb/Ⅲa抑制剂、头孢菌素、青霉素等抗生素。

（2）继发于自身免疫性疾病：

很多自身免疫性疾病能引起血小板减少，例如：系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）伴发血小板减少的发生率为7%～30%，约16%的SLE患者以血小板减少起病。重度血小板减少（血小板计数＜20×109/L）已被证实是SLE患者死亡的独立预测因素。干燥综合征（Sjögren syndrome）合并血小板减少约占干燥综合征的23%，且血小板减少被认为是其内脏损害的一个危险因素。多发性肌炎或皮肌炎患者中血小板减少者占21%。系统性硬化症（systemic sclerosis）中25%患者血小板减少，但程度较轻，且临床上有部分患者出血程度与血小板计数不平行。白塞病（Bechets disease）合并骨髓增生异常综合征时常伴有血小板减少。荨麻疹性血管炎多见于中年妇女，也会伴有血小板减少。弗雷利综合征（Felty syndrome）的患者合并有类风湿性关节炎、脾肿大和白细胞减少三联征，常合并其他症状，如皮肤色素沉着、下肢溃疡，全身淋巴结肿大、贫血和血小板减少。湿疹-血小板减少-免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）是一种少见的X连锁隐性遗传性疾病。

（3）HIV感染：

自1982年Morrisl等报道在艾滋病危险人群中发现血小板减少性紫癜以来，大量统计资料表明，人类HIV感染者中约30%～60%患有血小板减少症。血小板减少的发病机制有两点：血小板的免疫性破坏可能是其减少的主要机制，由于抗血小板抗体的产生及循环血液中免疫复合物的形成，单核巨噬细胞系统吞噬功能的增强，导致血小板破坏增多；其次是血小板生成障碍，HIV感染后，病毒本身及治疗艾滋病药物致骨髓巨核细胞功能受损。

2.原发免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）

既往亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病总数的1/3，成人发病率约为（5～10）/10万人，育龄期女性发病率高于男性，60岁以上老年人是该病的高发群体。临床以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏出血，甚至颅内出血，出血风险随年龄而增加。部分患者仅有血小板减少，没有出血症状。该病主要发病机制：①体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏；②体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，血小板生成不足。阻止血小板过度破坏和促血小板生成是目前ITP治疗的主要手段。

除了上述免疫性因素，还有非免疫性因素，主要包括：

（三）妊娠相关血小板减少（pregnancy associated thrombocytopenia, PAT）

与妊娠期血容量增加血液稀释及妊娠期雌激素水平升高，加速脾脏对血小板的吞噬和破坏有关。PAT具有以下特点：孕前无血小板减少病史，妊娠期血小板轻度减少（血小板计数80×109/L～99×109/L），多发生在妊娠中晚期，产后恢复快，通常不需处理。

（四）微血管栓塞性疾病

微血管血栓形成导致的血小板消耗过多，如：弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、先兆子痫、HELLP综合征（hemolysis，elevated liverenzymes，and low platelets syndrome，HELLP）、急性妊娠脂肪肝等病理产科。

（五）人工材料表面

应用血液透析、心肺转流、体外膜氧合（extra corporeal membrane oxygenation，ECMO）治疗的患者可发生血小板减少。文献报道，在接受ECMO的患者中血小板减少的发生率高达51%。发生机制为血小板与人造材料表面黏附引起血小板激活，进而导致血小板持续消耗。另外，血流非生物切应力会造成血小板的机械性破坏。

三、血小板分布异常

见于各种原因引起脾功能亢进或脾肿大时，血小板在脾内阻留过多，致使血液中血小板数量减少。

脾功能亢进（hypersplenism），是指各种不同的疾病引起的脾脏肿大和血细胞减少的综合征，临床表现为脾脏肿大，一种或多种血细胞减少，而骨髓造血细胞相应增生，脾切除后血象恢复，症状缓解。脾功能亢进可分为原发性和继发性两大类：原发性脾功能亢进较为少见，临床有原发性脾增生、非热带性特发性脾肿大、原发性脾性粒细胞减少、原发性脾性全血细胞减少、脾性贫血或脾性血小板减少症。病因不明，很难确定该组疾病是否为同一病因所引起的不同表现。继发性脾功能亢进较为常见的病因为肝硬化及门脉高压症引起的充血性脾肿大（包括晚期血吸虫病）。此外，其他病因亦不少见。

四、假性血小板减少

所谓假性血小板减少，系血小板计数检验误差所致，如全自动光电扫描仪机械误差、采血标本凝血、试管不洁致血小板发生黏附和聚集、血中含冷凝集素等物质，均可导致血小板计数减少。对假性血小板减少，需多次反复检查。特别是全自动光电扫描仪误差，血小板计数波动幅度较大，此种“血小板减少”据观察不在少数，必须引起临床医生的注意。宜小心调校设备重测，必要时最好采用人工计数或流式细胞仪计数。除上述情况可引起假性血小板减少外，还可由于血液中存在抗凝剂依赖性或不依赖性的凝集素引起血小板聚集而发生假性血小板减少。血常规检查常用的抗凝剂乙二胺四乙酸（EDTA）、肝素、枸橼酸等均可引起血小板聚集。反复多次血小板计数，更换抗凝剂及检查血涂片中血小板分布情况有助于诊断假性血小板减少。

（王琳　侯明）

【参考文献】

[1] 李家增，侯明，包承鑫．血小板疾病[M].北京：科学技术文献出版社，2009.

[2] JOHN G, JOHN F, JOHN L, et al. Wintrobe 临床血液病学 [M].济南：山东科学技术出版社，2004.

[3] KENNTH K, MARSHALL L, JOSEF P, et al. Williams hematology[M]. 9th ed. New York: Mc Graw Hill Education, 2016.

[4] XG L, XC B, FP C, et al. Chinese guidelines for treatment of adult primary immune thrombocytopenia[J]. Int J Hematol. 2018, 107 (6): 615-623.

[5] RONALD H, EDWARD JB, LESLIE E, et al. Hematology: Basic principles and practice[M]. 7th ed. New York: Elsevier, 2018.

[6] 姚天一，高企贤．妊娠期特发性疾病[M].天津：天津科学技术出版社，2003：223-254.

[7] SCHWARTZ KA. Gestational thrombocytopenia and immune thrombocytopenia in pregnancy[J]. Hematol Oncol Clin North Am. 2000, 14 (5): 1101-1109.

[8] MURPHY DA, HOCKINGS LE, ANDREWS RK, et al. Extracorporeal membrane oxygenation-hemostatic complications[J]. Transfus Med Rev. 2015, 29(2): 90-101.