23　预给小剂量阿片受体拮抗剂对阿片类药物不良反应的影响及研究进展

阿片受体激动剂仍是目前用于临床疼痛治疗的首选药物，但与其相关的呼吸抑制、恶心呕吐、尿潴留、阿片耐受以及痛觉过敏等副作用却限制了其进一步广泛应用。越来越多的基础和临床研究显示，麻醉前预给小剂量阿片受体拮抗剂，如纳洛酮、纳美芬等，可显著增强阿片受体激动剂的镇痛效能，并有效减少副作用，表明小剂量拮抗剂-激动剂组合未来在临床疼痛治疗中的重要作用。

一、既往研究

动物研究中，一般选用比小剂量更低一级的超小剂量。对超小剂量拮抗剂这一概念尚未有明确的定义，但一般认为是拮抗剂物质的量（n）处在fmol-nmol范围。近年来，陆续有报道在大鼠疼痛模型中，预给纳克（ng）级别超小剂量纳洛酮，可以减轻阿片类药物所致的痛觉过敏（opioid induced hyperalgesia，OIH），同时不减弱甚至增强阿片受体激动剂的镇痛效能。

Aguado等证实在吸入麻醉状态下，超小剂量纳洛酮（10ng/kg负荷，10ng/（kg·h）维持）可预防瑞芬太尼引起的痛觉过敏，但未改变对阿片类药物的耐受。表现为在OIH大鼠模型中，超小剂量的纳洛酮阻断了瑞芬太尼引起的机械痛域（MNTs）的下降，并且与OIH有关的七氟烷最小肺泡有效浓度（MAC）延迟增加也被纳洛酮阻断，而耐受导致的吸入麻醉药节约效应则无变化。Ruiz-Pérez等^[2]的研究也得出相同的结论，与纳洛酮同为Toll样受体4（TLR4）拮抗剂的异丁司特不能阻止瑞芬太尼耐受造成的MAC降低，但它与超小剂量纳洛酮［10ng/kg负荷，10ng/（kg·h）维持］均阻止了由OIH导致的七氟烷MAC基线值的延迟增加。Gregory Corder等研究发现，在小鼠炎性痛和神经病理性疼痛模型中，吗啡联合使用0.1mg/kg甲基纳曲酮溴化钠（MOR拮抗剂）在不降低围术期和慢性疼痛模型镇痛作用的前提下，足以消除吗啡耐受和OIH。

尽管大量动物实验证据表明，超小剂量的阿片受体拮抗剂能够减少阿片造成的痛觉过敏，并能够增强镇痛效果，但这一效应不能在临床上可靠的重现，其疗效问题仍存争议。这是由多种因素造成，包括个体差异、年龄、性别差异、阿片类激动剂及拮抗剂的剂量和种类差异，以及具体临床场景与动物疼痛模型的差异等。故在最近的相关临床研究中，研究人员选用微克（μg）级别的小剂量拮抗剂，并取得较好的效果。

胡友洋等^[4]通过对60例择期全麻腹腔镜胆囊切除术患者（ASA分级Ⅰ～Ⅱ级）研究发现，麻醉诱导前分别给予小剂量（0.2μg/kg）纳美芬和生理盐水，纳美芬组苏醒后0、1、2小时疼痛视觉模拟评分（VAS）、舒适评分（BCS）、镇静躁动评分（SAS）较对照组均显著降低，同时呼吸抑制、恶心呕吐发生率明显低于对照组。贾真等对100例择期全麻妇科腹腔镜手术患者（ASA分级Ⅰ～Ⅱ级）研究发现，麻醉诱导期预给0.3μg/kg纳美芬对OIH的预防效果最佳。Imasogie等对10例围术期常规服用曲马多/对乙酰氨基酚的高龄患者在以0.2mg，0.75%布比卡因1.4ml行蛛网膜下腔阻滞后行双膝/髋关节置换术时伍用小剂量［0.25μg/（kg·h）］纳洛酮，使得术后吗啡的用量降低80%，结果表明小剂量纳洛酮能够显著降低阿片用量，从另一方面证实阿片拮抗剂确实增强了镇痛效果。

二、小剂量拮抗剂增强激动剂效能并减少副作用的可能机制

预给小剂量拮抗剂，改变阿片受体中决定阿片类药物效能的“信息”区域的构象，增强了后续激动剂的效能。阿片受体（OR）需与相对应的拮抗剂作为共结晶配体结合方可观察到对应晶体结构。即μ-阿片受体（MOR）与不可逆选择性配体 β-Funaltrexamine（β-FNA）结合；δ-阿片受体（DOR）与选择性不可逆拮抗剂纳曲吲哚结合；κ-阿片受体（KOR）与不可逆选择性拮抗剂JDTic结合；阿片受体样受体（ORL1）与高亲和力选择性拮抗剂C24结合。对由此所得的四种OR晶体结构分析发现，在阿片受体的结合口袋中包括一个决定阿片类药物的效能的“信息”区域，以及两个负责阿片类药物选择性的“地址”区域。但是也有人提出，阿片结合的“信息-地址假说”可能不适用于所有阿片配体。

Yuan等使用全原子、长时程规模的分子动力学，模拟受刺激后KOR和MOR的晶体结构，发现配体的大小和可变性约束了水流进入受体，而渗透到受体内部的水分子介导了特定配体受体相互作用的激活和阻断效应。因此，预给小剂量拮抗剂也可能通过改变水分子在受体内外的分布来造成影响。

阿片受体在细胞内合成转运过程中，可能是以异二聚体的形式存在。小剂量拮抗剂刺激某一种阿片受体，可能有助于不同类型阿片受体间异二聚体形成，同时作为受体成熟的“药理伴侣”，加速各受体成熟（内质网合成、高尔基复合体加工）及转运（微管运输或囊泡转运），增加阿片受体数量及亲和力，调节细胞信号和突触靶向。μ受体拮抗剂纳曲酮（15mg皮下包埋），可使小鼠全脑MOR密度增加约60%，受体亲和力上调，并可使阿片药物的镇痛效能提高。纳曲酮具有细胞渗透性，在（22.8 ± 8.2）nM超小剂量下即可作为药理伴侣促进HEK293S细胞内DOR的成熟，提高DOR在细胞膜膜密度。Powell等也证实“药理伴侣”假说可能解释了超小剂量阿片受体拮抗剂引起的阿片类药物镇痛增强和吗啡耐受性的减弱。

Tsai等认为小剂量纳洛酮促进阿片受体偶联的G蛋白由Gs向Gi/Go转变继而增强阿片镇痛效应。脚手架细丝蛋白A（FLNA）与阿片受体的相互作用在近年得到深入研究，Wang等在急/慢性吗啡耐受模型中发现阿片受体（MOR）与FLNA的相互作用促使阿片受体偶联的G蛋白由G_i/G_o向G_s转变，从而提高G_s蛋白水平。超小剂量纳洛酮（10pM）则以高亲和力与FLNA的c-端五肽区域相结合，抑制MOR与FLNA的相互作用以提高G_i/G_o蛋白水平从而实现增强镇痛的目的。H Burns等也证明了这一机制。

阿片激动药对钙通道的影响一般认为是兴奋性作用，即促进细胞内Ca²⁺浓度增高和（或）钙通道开放。Gullapalli等提出小剂量纳洛酮增加吗啡的镇痛效能，就是通过影响钙离子和钙通道而实现的。

神经病理性疼痛机制与阿片受体激动剂效应通路较复杂，目前研究发现与之有关的还有一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）/环磷酸鸟苷（CGMP）信号转导通路、蛋白激酶系统、炎性通路、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）、γ-氨基丁酸（GABA）、NK受体等，因此小剂量阿片受体拮抗剂的作用很可能是一种多系统、多通路、多位点参与，相互偶联、相互制约形成的综合现象。

几项研究表明，术中瑞芬太尼输注与OIH有关，激活DOR和增强NMDA受体表达可能在OIH发展中起重要作用。预给小剂量拮抗剂可能阻断这一通路，使得NMDAR下调，抑制痛敏的发生。Lin S L等在吗啡耐受模型中发现，与NMDARPKCγ高水平活动相关的神经突触间谷氨酸传递增强现象，而超小剂量纳洛酮（15pg/h）能够抑制上述活动并上调胶质细胞谷氨酸转运体表达水平以降低突触间隙谷氨酸堆积从而产生增强镇痛的作用。

Lin等证明小剂量纳洛酮能抑制脊髓背角神经元中TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子表达并提高抗炎因子IL-10水平，缓解神经炎症反应以提高吗啡镇痛效能。

Tsai等认为小剂量纳洛酮通过下调脊髓全组蛋白甲基化水平，增强神经病理性疼痛模型中吗啡的镇痛效能。

已知的3条MAPK通路——细胞外信号调节激酶（ERK）通路、c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路、p38MAPK通路均被证实参与OIH的形成。Tsai等发现吗啡相关痛觉过敏与p38MAPK通路高水平磷酸化激活有关，小剂量纳洛酮通过降低其磷酸化水平增强吗啡镇痛效能。Sanna等也证明小剂量纳洛酮对JNK、ERK通路相关吗啡痛觉过敏的抑制作用。

三、结语

阿片受体激动药佐用小剂量拮抗药可有效预防阿片类药物引起的痛觉过敏，且不增加患者术后恶心、呕吐、呼吸抑制等并发症发生率，具有广阔的临床应用前景。虽然相关基础和临床应用研究已取得较大进展，但绝大多数基础实验只停留在行为学层面，对机制的研究阐述较少，故仍有许多问题亟待解决。

未来的深入研究应包括以下几个方向：①药物选择：纳洛酮与纳美芬在κ受体发挥的效能相反，是否会导致预防效能的差异，仍有待比较研究。②给药途径：在动物实验中，静脉给药和鞘内注射表现出了不同的行为学结果，而皮下给药有效果但剂量远超临床使用剂量范围，考虑到临床使用的是静脉给药且经静脉血药浓度更加稳定，因此对该途径的研究需求更为迫切。③合适剂量：虽然已经有部分对剂量的探索，但局限于术式、麻醉方式、个体差异等，结果不具有普适性，故对剂量的探索具有重要的临床意义。④作用机制：疼痛调控分为外周水平和中枢水平，拮抗剂发挥其预防效能是通过抑制外周调控激活还是阻断中枢调控敏化，未有定论。除对影响阿片受体转运的机制研究，是否还存在干扰受体表达的遗传学机制，值得探讨。上述方向的成果，将进一步推动临床预防性使用阿片受体拮抗剂。

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