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第3章 中国上市的精准治疗药物
第1节 抗凝和抗血小板药物
一、华法林
（一）药物简介
华法林（warfarin）为香豆素类抗凝剂的一种，具有对抗维生素K的作用，通过抑制维生素K参与凝血因子在肝脏的合成而发挥抗凝作用。本药主要用于预防和治疗静脉血栓、肺血栓栓塞、心房纤维性颤动和心脏瓣膜置换术等所致的血栓并发症。其不良反应主要为剂量过度导致的出血和剂量不足导致的血栓。
（二）相关基因
目前已经发现与华法林相关的基因有12种，包括CYP2C9、VKORC1、CYP4F2、CALU、NR1I3、EPHX1、GGCX、STX4、PRSS53和NQO1等，其中CYP2C9和VKORC1的相关研究较多、证据较充分（表3-1）。
表3-1 华法林的主要相关基因
（三）主要相关基因对药物疗效或不良反应的影响
根据PharmGKB数据库中华法林相关基因的证据级别以及国内临床实践经验，影响华法林疗效的主要相关基因为CYP2C9和VKORC1。具体疗效和不良反应影响见表3-2。
（四）临床用药指导
1.指导临床用药的基因检测
根据相关基因与药物剂量、疗效及不良反应的关系，以及在中国人群的分布频率，建议检测CYP2C9以及VKORC1相关基因型，以指导华法林的精准治疗。
表3-2 主要相关基因多态性对华法林疗效或不良反应的影响
# rs1799853为CYP2C9 ＊2，目前证据显示它在中国人群中无突变
& rs1057910为CYP2C9 ＊3
2.指导临床用药的剂量
（1）起始剂量：
基于CYP2C9和VKORC1相应SNP位点的基因型，华法林的起始剂量建议见表3-3。
表3-3 基于CYP2C9和VKORC1基因型的华法林起始剂量调整（mg）
# 体重＜60kg的患者，华法林维持剂量调整至7.5mg
& 体重＜45kg的患者，华法林维持剂量调整至2.5mg
（2）维持剂量：
基于CYP2C9和VKORC1相应SNP位点的基因型，华法林的维持用量建议见表3-4。
表3-4 基于CYP2C9和VKORC1基因型的华法林维持剂量调整（mg/d）
3.其他因素对疗效和不良反应的影响
遗传性或获得性蛋白C（PROC）或其辅因子蛋白S（PROS1）缺乏者，在接受华法林治疗时，可能发生组织坏死。故FDA要求在华法林治疗前进行PROC和PROS1的检测。有报道称，在开始华法林治疗的5～7天内，联合使用肝素，可减少发生组织坏死的风险。当出现疑似组织坏死表现时，应停止使用华法林，改用肝素抗凝。
【参考文献】
1.https://www.PharmGKB.org/drug/PA451906
2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1559
3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/79001
4.http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/009218s107lbl.pdf
5.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Warfarin_HCSC_06_08_15.pdf
6.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Warfarin_CPIC_guidelines.pdf
7.Johnson JA1，Gong L，Whirl-Carrillo M，et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther，2011，90（4）：625-629.
8.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1799853
9.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1057910
10.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=9923231
执笔：林 艳 陈文倩
审校：王鹤尧 张 健
二、氯吡格雷
（一）药物简介
氯吡格雷（clopidogrel）属于抗血小板药，能选择性地抑制二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物，从而抑制血小板的聚集，也可抑制非ADP引起的血小板聚集。本药可用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件。其常见不良反应为标准剂量下氯吡格雷抵抗所致的血栓及超快代谢者抗血小板过度所致的出血。
（二）相关基因
目前已经发现与氯吡格雷相关的基因有27种，包括CYP2C19、CES1、CYP2B6、P2RY12、ABCB1、CYP2C9、CYP3A4、CES1P1、ITGB3、PON1和CYP1A2等，其中CYP2C19、CES1、PON1和ABCB1相关研究较多、证据较充分（表3-5）。
表3-5 氯吡格雷的主要相关基因
（三）主要相关基因对药物疗效或不良反应的影响
根据PharmGKB数据库中氯吡格雷相关基因的证据级别以及国内临床实践经验，影响氯吡格雷疗效的主要相关基因为CYP2C19、PON1和ABCB1。具体疗效和不良反应影响见表3-6、表3-7。
此外，在PharmGKB数据库中，CES1的证据级别为2B，但目前证据显示它的rs71647871位点在中国人群中无突变。
（四）临床用药指导
1.指导临床用药的基因检测
国内临床实践发现，仅检测CYP2C19*2、*3和*17，无法解释很多使用氯吡格雷患者反复出现血栓的原因，因此无法指导用药。而很多患者反复出现血栓与PON1基因和ABCB1基因突变相关。因此，根据以上基因与药物剂量、疗效以及不良反应的关系，以及在中国人群的分布频率，建议检测CYP2C19相关代谢型和PON1、ABCB1相关基因型，以指导氯吡格雷的精准治疗。
2.指导临床用药的剂量调整
CPIC指南基于CYP2C19代谢型对给药剂量调整的建议见表3-8，建议根据风险程度调整氯吡格雷给药剂量或换用其他药物。
表3-6 CYP2C19代谢型对氯吡格雷疗效或不良反应的影响
# CYP2C19具体单倍型分布频率及与代谢型的对应关系见附录2
表3-7 其他基因的多态性对氯吡格雷疗效或不良反应的影响
表3-8 CPIC基于CYP2C19代谢型对氯吡格雷给药剂量调整的建议
3.药物相互作用对疗效和不良反应的影响
与CYP2C19抑制药（如奥美拉唑等）联用可导致本药活性代谢物水平降低并降低临床有效性，因此应避免此类药物与氯吡格雷的联合应用。
【参考文献】
1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA449053
2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1557
3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1066
4.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5444
5.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5243
6.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Clopidogr el_10_15_13.pdf
7.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Clopidogrel_EMA_EPAR_10_08_12.pdf
8.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Clopidogrel_PMDA_11_17_14.pdf
9.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Clopidogrel_HCSC_05_21_15.pdf
10.https://www.PharmGKB.org/redirect.jsp?p=https%3A%2F%2Fgithub.com%2FPharmGKB%2Fcpic-guidelines%2Fraw%2Fmaster%2Fclopidogrel%2F2013%2F23698643.pdf
11.Swen JJ，Nijenhuis M，Boer A，et al. Pharmacogenetics：from bench to byte—an update of guidelines，Clinical Pharmacology & Therapeutics，2011，89（5）：662-673.
12.http://browser.1000genomes.org/Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;v=rs71647871;vdb=variation
13.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=662
14.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref.cgi?rs=1045642
15.https://58.30.139.200/$domain=www.uptodate.com$key=1455896269$/contents/zh-Hans/92903?source=search_result&search=%E6%B0%AF%E5%90%A1%E6%A0%BC%E9%9 B%B7&selectedTitle=0%7E150#H23
执笔：杜雯雯 王晓伟
审校：张 沂 张相林
三、替格瑞洛
（一）药物简介
替格瑞洛（ticagrelor）属于抗血小板药。本药及其主要代谢物可与血小板P2Y12ADP受体发生相互作用，阻止信号传导和血小板活化。本要可用于降低急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）患者发生血栓性心血管事件的风险，还可用于降低经皮冠状动脉内支架置入术（percutaneous coronary intervention，PCI）患者支架内血栓形成的发生率。其不良反应包括呼吸困难、头痛、心室停搏和出血等。
（二）相关基因
目前发现与替格瑞洛相关的基因主要为CYP3A4和ABCB1（表3-9）。
表3-9 替格瑞洛的主要相关基因
（三）主要相关基因对药物疗效或不良反应的影响
根据PharmGKB数据库中替格瑞洛相关基因的证据级别以及国内临床实践经验，影响替格瑞洛疗效的主要相关基因为CYP3A4和ABCB1。其中，替格瑞洛的用药禁忌与代谢酶CYP3A4被诱导或抑制相关，替格瑞洛抑制多耐药基因ABCB1。暂无与CYP3A4、ABCB1基因多态性相关的证据。
（四）临床用药指导
1.指导临床用药的基因检测
暂无需要进行基因检测。
2.药物相互作用对疗效和不良反应的影响
（1）FDA说明书中提到，替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，应避免与CYP3A4的诱导剂或抑制剂联用。
（2）辛伐他汀和洛伐他汀也被CYP3A4代谢，联合使用替格瑞洛会导致此二药血药浓度升高，因此联用替格瑞洛时，应避免辛伐他汀、洛伐他汀剂量超过40mg。
（3）替格瑞洛抑制多耐药基因ABCB1，因此在联合使用地高辛时，应该监测地高辛的血药浓度。
【参考文献】
1.https://www.PharmGKB.org/chemical/PA165374673
2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1576
3.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1557
4.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Ticagrelor_10_14_2013.pdf
5.https://www.PharmGKB.org/download.do?objCls=Attachment&objId=Brilique_EMA_EPAR_Oct_29_2013.pdf
6.Hulot JS，Collet JP，Montalescot G. Genetic substudy of the PLATO trial. Lancet，2011，377（9766）：637.
7.Dietmar T，Willibald H. Genetics of platelet inhibitor treatment. British Journal of Clinical Pharmacology，2014，77（4）：642-653.
执笔：杜雯雯 石秀锦
审校：程文立 张知新