第二部分 心血管疾病临床问题与研究进展
第一篇 高血压与代谢性疾病
SYMPLICITY HTN3研究后时代：去肾神经术治疗难治性高血压的现状与挑战
“顽固性高血压通常是指”调整生活方式的基础上，同时使用最佳剂量的3种不同类别的降压药包括利尿剂治疗后，血压仍不能达标［1］。基于上述标准的真正顽固性高血压患者的患病率在不同人群中的估计值有很大变异。总体而言，接受规范治疗的高血压患者中约5%～10%达到顽固性高血压的定义标准。至今关于顽固性高血压的治疗一直专注于降压药物阻断各种可能导致血压升高的机制，包括使用低剂量螺内酯作为四线治疗。然而这些措施仍难以解决部分顽固性高血压。近年来，经皮导管为基础的肾神经消融术（RDN）为顽固性高血压患者带来了新希望。其基本原理是通过插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜的肾交感神经纤维，从而达到降低肾交感神经活性，阻断交感神经过度兴奋在维持高血压尤其是顽固性高血压中起作用。一项原理证明研究（Symplicity HTN－1［2］以及随后进行的随机疗效研究（Symplicity HTN－2）［3］和荟萃分析［4］表明经皮导管为基础的去肾神经有显著降低诊室血压的效果。自Symplicity HTN－2试验结果发表后，新闻媒体、医学界、医疗器械生产企业及广大高血压患者对这项技术的未来充满期待。
SYMPLICITY HTN－3是一项多中心、前瞻性、对患者设盲的随机对照的研究［5］，样本量535例，治疗组与对照组按2∶1随机；对照组仅接受肾动脉造影检查，治疗组使用美敦力Symplicity消融导管系统进行RDN治疗，要求所有患者维持基线药物6个月。在2014年4月NEMJ发表了该研究的结果：Symplicity消融导管系统治疗顽固性高血压患者安全，但未达到预期的主要临床终点（即二组间随机后6个月诊室收缩压和24h－ABPM较基线的变化未达到统计学显著差异）。这项结果引起巨大反响，阴性结果是由于治疗理念、治疗环节亦或治疗器械导致？明确这些问题对于未来开展RDN的临床研究至关重要。因此，有必要对目前RDN研究存在的问题和SYMPLICITY HTN－3后时代RDN的研究方向做一评述，以期为该技术未来的研究提供参考。
（一）治疗理念 肾交感神经兴奋性的检测是否需要进一步夯实？
虽然交感神经过度激活是高血压发病的重要机制及干预靶点之一，但原发性高血压的发生和维持涉及多种机制，针对任何单一机制的药物或技术不可能彻底治愈高血压。因此，不应对RDN抱有过高的不切实际的期望，药物治疗仍是高血压治疗的基石，不要奢望一劳永逸的摆脱药物治疗。人体交感神经末梢到处存在，肾脏交感神经升高血压的作用有多大？所有顽固性高血压是否均与肾脏交感神经过度兴奋有关？目前RDN治疗顽固性高血压的入选标准是否简化了交感神经兴奋导致高血压发生的机制？RDN的目的在于抑制肾脏交感神经过度兴奋，因此，需要寻找能在术前评估肾脏交感神经是否存在过度兴奋的方法及鉴别手段。例如，若患者存在心率加快、代谢亢进，仅凭临床表现很难确定是否存在交感神经过度兴奋，因为心功能障碍、缺氧、甲状腺功能亢进、贫血等均可导致心率加快。临床上需要更客观的手段评估肾交感神经是否过度兴奋。24小时儿茶酚胺的代谢总量、肾脏去甲肾上腺素溢出率和直接测量肌肉交感神经放电频率都是可考虑的方法，但应用繁琐，临床可操作性及推广性受到质疑，需探索更合理有效和简便的方法评估肾脏交感神经兴奋在顽固性高血压患者发病过程中是否发挥了重要作用。同时，其他升高血压的代偿机制或全身交感神经反馈机制可能影响RDN的疗效，使其降压效果不能持久，然而目前尚缺乏评估这些反馈机制在RDN术后调节作用的研究，这将是未来研究的重点之一。总之，RDN只是阻断肾脏交感神经的支配，对于引起并维持血压升高的其他机制并无治疗作用，该方法主要适用于肾交感神经过度兴奋引起的高血压，尤其是多种降压药不能有效控制的高血压，但不可能彻底治愈高血压，部分顽固性高血压患者如果不存在肾交感神经过度兴奋，就会出现对该技术完全无反应，但目前的入选标准并不具备预测肾交感神经过度兴奋的能力。譬如SYMPLICITY HTN－1和HTN－2研究［2，6－7］12个月随访时，13%～21%的患者收缩压下降不足10mmHg，笔者的研究亦发现7.1%的患者1年随访时对RDN治疗无反应［8］。因此，我们需要找到评估肾交感神经兴奋性的可靠方法，明确肾脏交感神经的兴奋性与高血压的关联程度，即刻评估RDN手术是否成功，探讨其他升高血压的反馈机制在RDN术后的代偿程度。只有做好了这些奠基性的研究，才能科学优化RDN的入选标准，确切预测RDN的降压疗效，准确评估RDN手术是否成功，真正确立RDN的治疗理念，使之成为有坚实科学基础的治疗方法。
（二）治疗环节 规范化是否有问题？
目前已发表的RDN临床前动物实验资料尚不详尽［9］，RDN前后肾脏交感神经的生理、生化、组织解剖的改变，以及肾交感神经损伤后中远期效应尚未完全明了，致使术者进行RDN治疗存在一定盲目性。RDN涉及到很多学科：高血压专科医生负责对顽固性高血压的鉴定、入选和随访，并确保患者的配合和治疗依从性，这些对结果有重大影响；影像学专家负责对肾动脉解剖进行评估，确保入选患者的解剖适合行RDN并指导消融导管的操作；介入医师则负责对导管的操作及并发症的处理，其经验直接影响消融是否成功。只有各个治疗环节都达到标准才能保证治疗过程完美，判断手术是否有效。RDN作为一项新兴技术，且尚处于探索阶段，需积累一定的临床经验（术前患者的筛查和评估、肾动脉造影和RDN手术操作、围术期管理及术后随访等）。参加SYMPLICITY HTN－3研究的多数医院并无RDN经验，这是SYMPLICITY HTN－3研究结果遭到质疑的原因之一。因此，进行RDN临床研究的单位应对RDN的各个环节加以规范［10，11］：首先要有评估顽固性高血压的合格专业团队和核心实验室，同时对从事RDN技术操作的介入医生有准入要求。各参加RDN研究的医院伦理委员会或相应的管理部门应严格监管本单位的RDN治疗工作。总之，只有在相关临床规范的指导下，保证RDN实施的各个环节都达到标准，才能保证治疗过程完美，使RDN疗效得到客观科学的评估。
（三）治疗器械 去肾神经效果是否有问题？
SYMPLICITY HTN－3研究使用的Symplicity导管系统是目前应用最广泛的RDN专用设备，但该器械存在一些不足：导管仅有单个电极，每次只能对一个部位进行消融，手术耗时较长；如肾动脉迂曲，则头端贴壁较难，且很难保证对肾动脉壁进行360°的螺旋形消融；因为射频能量为低功率，虽然安全性好，但穿透深度受限，可能难以损伤深部的交感神经。因此，器械因素也是SYMPLICITY HTN－3研究结果受到质疑的一个原因。需要指出的是，目前国内外有些单位采用心脏射频消融的大头导管进行RDN，其导管直径为5～8F，射频能量为15～40W，头端形状为心腔内操作设计，如此高能量在很小的肾动脉内传递，可能造成肾动脉内膜大面积损伤，从而引起急性血栓或肾动脉狭窄，该做法有很大危险，实不可取［12－13］。因此，研发机构除进一步完善单极肾动脉消融专用导管系统的设计外，开发其他更安全、更方便、更有效消融的RDN器械，提高消融的效果是器械研发领域的未来方向。目前已报道的获得CE mark批准的RDN器械包括Vessix V2系统、Paradise系统、Oneshot消融系统和EnligHTN系统等均有各自特点和初步临床验证结果［14］。不同的消融设备可能具有不同的消融效果，将对临床结果发挥不同的影响。
总结与展望
针对目前HTN－3研究的有限信息，以下观点供大家讨论：
1.在HTN－3研究人群这种治疗并未比假手术组带来更多的降压效果，但需要更多的类似研究证实。
2.HTN－3结果阴性可能有多种原因。①RDN理念无效；②特定设备无效；③病例入选标准无效；④RDN操作无效导致技术失败。在未获得更多研究和具体分析结果前不能确定原因。
3.目前这项技术在没有获得充分的循证医学证据以前，不应在临床推广使用，而是要开展规范化科学化的临床研究，确保结果的科学性和可信性。
4.不能因为HTN－3结果阴性，就全盘否认其他已有的RDN研究结果，进而否定这项技术。今后的研究设计要考虑：①实验设计是否存在问题？（患者年龄、入排标准、主要/次要终点、假手术组等）；②今后要实施什么样的实验才更具有科学性和合理性？③如何在实验的设计上体现RDN疗效与肾交感神经活性改变这一核心问题？研究的目的重点要解决：①评估肾交感兴奋度的检测方法；②临床适应证的选择；③判定RDN手术成功的即刻指标；④长期安全性和疗效。总之，RDN作为一种抑制交感神经过度激活，降低血压水平的一种新方法，可能有潜在巨大的临床应用前景，但仍有许多问题尚不明了，积极稳妥的开展相关的临床研究很有必要。《中国高血压联盟关于经导管肾交感神经射频消融术治疗难治性高血压的立场与建议》［10］（见附件）在1年前就对许多悬而未决的问题予以高度关注，并提出了自己的立场和建议。从目前的证据看，这个《立场与建议》大部分内容是客观科学的，在新形势下有重要的临床指导意义；小部分内容要结合以上的讨论和新的证据予以修改，以便更好地指导今后的临床研究。我们将在适当的时间推出新版《立场与建议》。
（蒋雄京）
参考文献
［1］Calhoun DA，Jones D，Textor S，et al.Resistant hypertension：diagnosis，evaluation and treatment.A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research.Hypertension，2008，51（6）：1403－1419.
［2］Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al.Catheter－based renal sympathetic denervation for resistant hypertension：a multicentre safety and proof－of－principle cohort study.Lancet，2009，373（9671）：1275－1281.
［3］Symplicity HTN－2Investigators，Esler MD，Krum H，et al.Renal sympathetic denervation in patients with treatment－resistant hypertension（the Symplicity HTN－2Trial）：a randomised controlled trial Lancet，2010，376（9756）：1903－1909.
［4］Gosain P，Garimella PS，Hart PD，et al.Renal Sympathetic Denervation for Treatment of Resistant Hypertension：A Systematic Review.J Clin Hypertens（Greenwich），2013，15（1）：75－84.
［5］Bhatt D，Kandzari DE，O’Neill WW，et al for the SYMPLICITY HTN－3Investigators.A Controlled Trial of Renal Denervation for Resistant Hypertension.NEJM，2014，370（15）：1393－1401.
［6］Krum H，Schlaich MP，Bhm M，et al.Percutaneous renal denervation in patients with treatment－resistant hypertension：final 3－year report of the Symplicity HTN－1study.Lancet，2014，383（9917）：622－629.
［7］Esler MD，Krum H，Schlaich M，et al.Renal sympathetic denervation for treatment of drug－resistant hypertension：one－year results from the Symplicity HTN－2randomized，controlled trial.Circulation，2012，126（25）：2976－2982.
［8］DONG Hui，JIANG Xiong－jing，LIANG Tuo，et al.One－year outcomes of percutaneous renal denervation for the treatment of resistant hypertension：the first Chinese experience.CMJ，2012，127（6）：1003－1007.
［9］Rippy MK，Zarins D，Barman NC，et al.Catheter－based renal sympathetic denervation：chronic preclinical evidence for renal artery safety.Clin Res Cardiol，2011，100（12）：1095－1101.
［10］蒋雄京.中国高血压联盟关于经皮经导管射频消融去肾交感神经术治疗难治性高血压的立场和建议.中华高血压杂志，2013，21（5）：419－423.
［11］蒋雄京.经皮经导管射频消融去肾交感神经术治疗难治性高血压：挑战与机会并存，现实离期望多远？中华高血压杂志，2013，21（5）：401－402.
［12］陈鹏，杨成明，曾春雨，等.经皮肾交感神经射频消融术治疗难治性高血压：附2例报告.中华高血压杂志，2012，20（1）：57－60.
［13］Prochnau D，Lucas N，Kuehnert H，et al.Catheter－based renal denervation for drug－resistant hypertension by using a standard electrophysiology catheter.Eurointervention，2012，7（9）：1077－1080.
［14］Bunte MC，de Oliveira EI，Shishehbor MH.Endovascular treatment of resistant and uncontrolled hypertension therapies on the horizon. JACC：Cardiovasc Interv，2013，6（1）：1－9.
附件 中华高血压杂志，2013，21（5）：419－423
专家共识：
中国高血压联盟关于经导管肾交感神经射频消融术治疗难治性高血压的立场与建议
中国高血压联盟
通信作者：蒋雄京，E－mail：jxj103＠hotmail.com
近年来，经导管肾动脉交感神经射频消融术（renal sympathetic denervation，RDN）治疗难治性高血压（顽固性高血压）的临床研究在国际上相继开展，国内部分医疗单位也采用该技术陆续开展了相关的研究工作。但因该技术为一种新的有创治疗方法，临床研究时间尚短，还缺乏长期疗效和安全性资料，国内外学者对其可否进入临床应用的认识存在不同程度的分歧。为规范国内开展RDN治疗难治性高血压的临床研究，避免无序、无效，防止滥用，中国高血压联盟多次组织相关领域的专家集体讨论，征求各方意见，尤其考虑正反两方面的观点，并收集国内外的研究资料进行研判，提出在我国开展RDN治疗难治性高血压的立场与建议。
1.背景
《中国高血压防治指南2010》指出，在改善生活方式的基础上，应用了足量或最佳剂量合理联合的3种降压药物（包括利尿剂）后，血压仍未达标，或至少需要4种药物才能使血压达标时，称为难治性高血压［1－2］。目前难治性高血压实际患病率难以确定，根据一些大样本的抗高血压临床试验结果推算，其患病率约占高血压人群的5%～10%。有研究表明，难治性高血压患者的脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全和总死亡等不良事件的相对风险是血压控制较好者的2.3倍［3］。因此，临床上一直在寻找新的治疗手段，希望能够有效、安全、持久地控制难治性高血压。虽然有研究显示，即使在已确诊的难治性高血压患者中，通过规范化的药物和非药物治疗，90%以上的患者的血压可以有效控制或达标［4］，但多药联用的依从性和非药物治疗的持久性问题是难治性高血压稳定达标的最大障碍。RDN治疗难治性高血压正是在这样的背景下应运而生。
2.RDN的病理生理依据
许多研究表明，交感神经过度激活不仅是高血压发生和维持的关键因素［5－6］，而且在代谢综合征、糖尿病、充血性心力衰竭、终末期肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等疾病的发生发展中亦可能起着重要的促进作用。因此，抑制交感神经的过度激活被认为是治疗难治性高血压及其相关并发症的一个重要靶点。曾在20世纪50年代由于临床上缺乏有效的高血压治疗药物，外科医师尝试切除内脏交感神经治疗严重高血压，但出现较大的不良反应（严重的直立性低血压以及肠道、膀胱、勃起等功能障碍），该治疗方法逐渐被淘汰［7－8］。近几十年来，由于经皮经导管射频消融器械的飞速发展，对内脏交感神经进行微创选择性射频消融在技术上已能实现。
肾脏是人体调节血压的重要器官。肾交感神经分为传出纤维和传入纤维，其中传出纤维过度激活产生和分泌过多的去甲肾上腺素，使肾血管收缩致肾血流量减少，进而激活肾素－血管紧张素－醛固酮系统，导致血管收缩、水钠重吸收增多；传入纤维的过度激活可通过中枢交感神经系统使全身交感神经活性亢进，从而引起肾脏、心脏和血管等靶器官的结构和功能改变，导致高血压、充血性心力衰竭等［9］。因此，理论上肾脏去交感神经可降低肾脏局部和全身的交感神经活性。肾交感神经纤维绝大部分以藤绕树式经肾动脉主干外膜进出肾脏，这一解剖特点决定了可通过微创技术选择性消融肾交感神经纤维。RDN技术是通过插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜的肾交感神经的传出和传入纤维，降低肾脏局部及全身的交感神经活性发挥作用。
RDN技术进入临床研究已近五年，虽然全球已积累上千例的治疗病例。但由于临床研究的病例尚少，缺乏长期心血管并发症及安全性方面的结果，临床医师和患者在对这项技术充满期待的同时，也有许多疑问和担心。
3.RDN的临床疗效和安全性
临床研究证实了RDN确实可以显著减低肾脏局部、肌肉、乃至整个机体交感神经活性［10－11］。Krum等［10］于2009年最早报道了RDN治疗难治性高血压患者50例的的研究结果。随后，该研究进一步扩大样本量至153例，并进行延长到2年的随访（renal sympathetic denervation in patients with treatment－resistant hypertension，Symplicity HTN－1）［12］。结果显示，18例随访到24月的患者的诊室血压降低了32/14mmHg（1mmHg＝0.133kPa）。其中92%的患者对治疗有反应（定义为术后诊室收缩压降低幅度≥10mmHg）。随后，2010年报道了一项多中心、前瞻性、随机对照的研究（Symplicity HTN－2）［13］。该研究共纳入24个中心的106例难治性高血压患者分为2组：RDN组在术后仍坚持多种降压药物的联合治疗，对照组前6月只用多药联合治疗（6月后部分患者行RDN）。术后6月随访时，诊室血压在RDN组从基线的178/96mmHg降低了32/12mmHg，而对照组诊室血压基本未变（＋1/0mmHg）。两组患者降压疗效的差异在术后1个月时开始出现，在整个研究中这种差异都存在。术后6月时对部分患者的24h动态血压监测显示，RDN组血压降低11/7mmHg，对照组降低3/1mmHg。随访6月后，药物治疗对照组中有35例患者愿意接受RDN治疗，在这些行RDN治疗的患者中也同样看到了类似的明确的降压效果。但这一临床试验的对照组没有进行假手术，并非理想状态的对照组。目前美国组织进行的Symplicity HTN－3也是一项多中心、前瞻性、RDN与药物随机对照的研究，样本量扩大到500余例，并且在RDN组内随机设立假手术组，这一研究的结果将有助于进一步明确RDN的疗效和安全性。
除降压研究外，小样本的研究和个案报道亦提示，RDN对胰岛素抵抗［14－15］、睡眠呼吸暂停综合征［16］、室性心律失常［17］、终末期肾病［18］等存在交感神经过度激活的疾病有益，而且这种作用可能不依赖血压的降低。
在安全性方面，RDN因其微创，高度选择性作用于肾交感神经，不影响腹部、盆腔和下肢的交感神经，故该方法具有手术不良反应较少，无全身不良反应，恢复时间快等优点。与操作相关的并发症和不良反应的发生情况［10，12－13］：约3%的患者发生动脉内导管操作相关并发症，包括：股动脉假性动脉瘤、血肿和肾动脉夹层，经适当处理均无后遗症。RDN射频能量传递中主要不良反应为术中、术后短暂的明显腹部疼痛，系射频能量损伤肾动脉外膜所致，使用镇静镇痛剂如吗啡、芬太尼、咪达唑仑等可缓解。小部分患者射频过程中有一过性的心动过缓伴血压下降，可能系疼痛诱发的迷走神经反射，需要静脉推注阿托品和升压药治疗。
随访期间并发症和不良反应发生情况：随访期间，未发现与RDN相关的肾动脉狭窄、动脉瘤和动脉夹层。在1年随访中，Symplicity HTN－1无死亡，Symplicity HTN－2有2例死亡，但与RDN本身无关；估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）无论与术前比较还是二组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。未发现明显的直立性低血压。最近Ukena等［19］的研究显示，术后3月患者静息和最大运动耐量时的血压均较基线时明显下降，且运动后2min血压较基线时亦明显降低。虽然静息心率较术前有所下降，但运动后最大心率和心率的增加与术前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。而且，术后3月心率恢复时间明显缩短。该研究提示RDN并不影响生理性心肺功能，不损伤机体对应激的反应能力。
4.关于RDN临床应用的不同观点
自与RDN有关的研究正式发表以来，学术界对于RDN的机制、疗效、安全性和应用前景等表达了不同的看法和意见，并提出了诸多质疑，归纳起来主要有以下几点：①高血压发病机制复杂，交感神经末梢到处存在，肾交感神经升高血压作用有多大？是否所有难治性高血压均与肾交感神经过度兴奋有关？目前RDN治疗难治性高血压的入选标准是否简化了交感神经兴奋导致高血压发生的机制？②目前发表的临床前动物实验资料尚不详尽，没有足够数量的研究公布RDN前后肾交感神经活性的生理、生化、组织解剖的改变，以及肾交感神经损伤后中远期效应。③肾交感神经有重要的生理功能，去神经的中远期影响尚不清楚；自分泌或全身交感神经反馈机制可能使降压效果不能持久；传入神经不能再生，但传出神经再生是否会影响长期效果？④目前已完成的RDN研究样本量不够大，统计效能有限；这种降压方法是否能减少心脑血管事件及死亡尚需澄清。⑤RDN系有创治疗方法，射频能量穿透性肾动脉壁全层，造成动脉壁的损伤，可导致中层纤维化（瘢痕组织），还可能出现肾动脉介入相关的并发症，如夹层、穿孔、狭窄及闭塞等，这些潜在的并发症是否影响其降压的益处？⑥RDN是否对心房颤动、慢性心力衰竭、胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停综合征、室性心律失常、终末期肾病等存在交感神经过度激活的疾病有益？⑦心脏射频消融导管用肾神经消融是否合理？
基于目前国内外的研究结果，其中的一些问题悬而未决，是大家共同关注的焦点，必须进一步深入研究，而不是简单武断地肯定或否定这项技术。不同的认识是需要通过研究予以澄清，也需要不断地学习、交流和接受循证事实而逐渐达成共识。在这个过程中，中国高血压联盟的专家们就此进行了多次讨论，希望以科学的态度对待RDN治疗难治性高血压的现状与问题。
（1）虽然高交感神经活性是高血压发病的重要机制及干预靶点之一，但原发性高血压的发病机制复杂多样也是事实。比如，按目前RDN入选标准的患者是否均存在肾交感神经过度兴奋？如何评估肾交感神经过度兴奋？Krum等［10］在50例难治性高血压中对其中10例患者进行了肾脏去甲肾上腺素溢出率的测定，结果显示术后溢出减少47%，表明RDN能够在一定程度上降低肾脏局部的交感神经活性。但不可否认，目前临床上缺乏简便可靠的评估肾交感神经活性的检测手段。因此，进一步研究评估肾交感神经活性的方法并规范入选标准，是提高RDN疗效的关键问题，这也正是目前的研究重点之一。
（2）去肾交感神经的实验研究和临床前研究长期以来一直在进行，已经发表过大量文献。如果没有高质量的临床前研究，难以想象能提出RDN治疗难治性高血压的设想，在欧美发达国家这项技术也决无伦理通过的可能，更不可能进行临床研究。
（3）根据目前已完成的临床试验，虽然RDN并非直接的病因干预手段，但研究已表明，RDN针对此靶点进行的干预至少在有限的随访期内（12～36个月）使经过规范药物治疗无效的难治性高血压患者的诊室血压和动态血压都有一定程度的降低，并没有发生既往外科切除交感神经节导致的严重不良反应。RDN的延后性降压效果是否可靠，需要设计合理、严谨规范的长期随访研究来验证。
（4）目前已完成的RDN研究样本量不够大，没有中远期随访结果是事实，这种降压方法是否能等同心脑血管事件及死亡的减少也不确定，这也是需要深入规范开展RDN临床研究的重要原因。
（5）目前美国、欧盟及中国的药监部门批准用于临床研究的RDN导管具有功率低、头端细的特点，加上持续血流的冷却效应，射频能量对内中膜损伤有限，并未造成解剖结构异常。RDN后6月的随访表明，影像学检查未发现射频消融部位有任何解剖异常。RDN治疗后可能出现的并发症是所有肾动脉介入治疗都可能发生的并发症，并非RDN独有，且目前汇总的临床研究并未发现该治疗相关的血管并发症超过其他肾动脉介入治疗并发症的发生率。另外，目前有关定位更准确、操作更简单的射频导管也在研发中，可以对肾动脉外膜的交感神经纤维进行更有效、更安全的消融。
（6）本文涉及的RDN临床研究目前应仅限于难治性高血压，如患者合并心房颤动、慢性心力衰竭、胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停综合征、室性心律失常、终末期肾病等，是否有附加疗效可作为观察性指标。如要验证RDN对这些疾病是否有益，需要设计更有针对性的临床试验作进一步的研究。
（7）虽然有医生认为可以通过控制心脏导管射频的能量，避免对肾动脉内中膜造成损害，但国内外药监部门并未批准这类心脏射频导管应用于RDN治疗。因此，基于守法和伦理的考量，我们反对使用心脏射频导管应用于人体RDN研究。
5.中国高血压联盟对于RDN在中国开展的立场与建议
5.1 立场
（1）RND治疗目前仍处于临床研究阶段：鉴于目前有关RDN治疗难治性高血压的疗效和安全性方面的证据仍不充足，因此该方法仍实际处于临床研究阶段，不适合临床广泛推广。研究人群仅限于真性难治性高血压的患者，目前尚不适合在药物可控制的高血压患者中进行RDN临床研究。对于其他交感神经激活相关疾病（心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、胰岛素抵抗等）干预研究也应在药物或现有非药物措施治疗无效的人群中进行。
（2）RDN的适宜研究对象：目前适合作为RDN研究对象的患者并非现有难治性高血压定义所涵盖的患者，在确诊的难治性高血压患者中，通过合理使用药物，改善生活方式，大部分“难治性高血压”患者可以通过现有治疗手段使血压得到有效的降低，因此，入选RDN的研究对象应限于下列四种情况：①足量且合理应用3种或以上，包括利尿剂在内的不同作用机制的降压药物（无临床禁忌时使用醛固酮拮抗剂），经过数月的治疗，诊室收缩压仍≥160mmHg，如合并2型糖尿病者收缩压≥150mmHg。同时经24小时动态血压监测或家庭自测血压确定高血压的诊断，排除白大衣性高血压。②难治性高血压的诊断由三级或有高血压专科的医院及有资质的高血压专科医生确定。③通过全面的病史询问和临床检查，评价心、肾、血管的结构与功能，充分排除继发性高血压、假性难治性高血压（血压测量因素、患者服药顺从性差、服用升压药物等）。④eGFR≥45mL/（min·1.73m2），CT或磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）确定肾动脉主干直径≥4mm并且长度≥20mm。
以下两种情况经详细评估和专科会诊，必要时也可考虑RDN：①患者对于某些降压药物存在真正的不耐受，高血压专科医生确定这种不耐受不是由于患者本身的神经精神因素或医患沟通不良所致。②合并可逆的高血压危险因素，如肥胖、过量饮酒、睡眠呼吸暂停、高钠盐摄入等，应先行改变这些可控制的危险因素。控制这些因素后血压仍不能达标，或无法控制这些因素者。
RDN排除标准如下：有肾动脉狭窄的证据（狭窄＞50%）；既往已进行过肾动脉介入治疗；eGFR＜45mL/（min·1.732）；多条肾动脉或肾动脉主干直径＜4mm或长度＜20mm等。
（3）RDN临床研究的资质要求：目前仅适合在有诊治难治性高血压（包括有筛查继发性高血压）的条件与能力和心血管介入治疗准入条件的中心开展RDN临床研究。
（4）RND临床研究的设计规范：应采用多中心、前瞻性、随机、对照、盲终点协作研究；如条件具备，可考虑采用假手术组作为对照，对患者设盲；强烈推荐在研究的主要节点使用24小时动态血压检测，记录血压的变化。通过采用以上科学严谨的研究手段，对RDN的疗效和安全性进行客观评估。RDN后要建立随访制度，随访时间至少6～24个月，观察其长期降压效应，是否改善远期预后，监测远期肾动脉结构异常（斑块、狭窄/扩张、动脉瘤等）、肾脏交感神经再神经化情况及其影响。
（5）未来RDN研究需要重点解决的问题：①寻找预测术后消融效果的检测方法，以筛选出适合手术的人群；②寻找评价术后即刻消融技术成功的检测指标；③该方法费用较高，也有介入治疗的潜在风险，评价RDN的费效比也是十分必要的。
（6）我们支持原创的新型RDN设备的研发和临床研究，并希望我国在RDN的临床研究和应用上作出自己的特色与成绩。同时希望企业界与学术界相互配合，确保研究的高质量进行。
（7）我们反对使用心脏射频导管用于人体RDN研究，同时呼吁学术期刊和媒体不刊登使用心脏射频导管进行的人体RDN研究。
5.2 建议
（1）RDN主要限用于多种足量合理搭配药物治疗无效（3种以上含利尿剂），在排除可纠正的继发高血压或无法耐受多种药物治疗的真性难治性高血压患者。
（2）行政主管部门应规范RDN的开展：首先要有评估难治性高血压的合格专业团队和核心实验室，另外需要有验证过关的肾动脉专用射频导管和相关设备，同时对从事RDN技术操作的介入医生有准入要求。加强对未经国家食品和药品监督管理局认证批准的器械用于RDN治疗的监管。
（3）各参加RDN研究的医院伦理委员会或相应的管理部门应严格监管本单位的RDN治疗工作。对有适应证的患者在高血压专家和介入专家的共同讨论下方可推荐RDN治疗。
（4）行政主管部门组织或授权相关学术组织或专业团体，协调在我国相关条件具备的一些大的医学中心先开展RDN的临床研究，建立统一、共享、强制性的登记系统，确保筛选病例的严谨性及高质量的随访。
（5）医疗行政部门应出台相关文件规范RDN的合理临床研究和应用，杜绝盲目开展过度治疗的行为，最大程度地保证临床研究的严谨和患者的安全。
（6）行政部门、企业、高血压及相关疾病的学术团体应加强协作，群策群力，加强难治性高血压的筛查和调研工作，规范RDN治疗高血压及相关疾病的研究；期望该项技术切实发挥应有的治疗作用，造福患者。
参考文献
［1］Calhoun DA，Jones D，Textor S，et al.Resistant hypertension：diagnosis，evaluation and treatment.A scientific statement from the American Heart Association professional education committee of the council for high blood pressure research［J］.Hypertension，2008，51（6）：1403－1419.
［2］中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010［J］.中华高血压杂志，2011，19（8）：701－743.
［3］Salles GF，Cardoso CR，Muxfeldt ES.Prognostic influence of office and ambulatory blood pressures in resistant hypertension［J］.Arch Intern Med，2008，168（21）：2340－2346.
［4］Acelajado MC，Pisoni R，Dudenbostel T，et al.Refractory hypertension：definition，prevalence，and patient characteristics［J］.J Clin Hypertens（Greenwich），2012，14（1）：7－12.
［5］Smith PA，Graham LN，Mackintosh AF，et al.Relationship between central sympathetic activity and stages of human hypertension［J］.Am J Hypertens，2004，17（3）：217－222.
［6］Benjelloun H，Aboudrar S，Jroundi I，et al.Sympathetic response in primary hypertension［J］.Ann Cardiol Angeiol（Paris），2009，58（3）：139－143.
［7］Morrissey DM，Brookes VS，Cooke WT.Sympathectomy in the treatment of hypertension；review of 122cases［J］.Lancet，1953，1（6757）：403－408.
［8］Smithwick RH，Thompson JE.Splanchnicectomy for essential hypertension；results in 1266cases［J］.J Am Med Assoc，1953，152（16）：1501－1504.
［9］Sobotka PA，Mahfoud F，Schlaich MP，et al.Sympatho－renal axis in chronic disease［J］.Clin Res Cardiol，2011，100（12）：1049－1057.
［10］Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al.Catheter－based renal sympathetic denervation for resistant hypertension：a multicentre safety and proof－of－principle cohort study［J］.Lancet，2009，373（9671）：1275－1281.
［11］Schlaich MP，Sobotka PA，Krum H，et al.Renal sympathetic－nerve ablation for uncontrolled hypertension［J］.N Engl J Med，2009，361（9）：932－934.
［12］Symplicity HTN－1investigators.Catheter－based renal sympathetic denervation for resistant hyptersion：durability of blood pressure reduction out to 24months［J］.Hypertension，2011，57（5）：911－917.
［13］Symplicity HTN－2Investigators，Esler MD，Krum H，et al.Renal sympathetic denervation in patients with treatment－resistant hypertension（the Symplicity HTN－2Trial）：a randomised controlled trial［J］.Lancet，2010，376（9756）：1903－1909.
［14］Mahfoud F，Schlaich M，Kindermann I，et al.Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension：apilot study［J］.Circulation，2011，123（18）：1940－1946.
［15］Schlaich MP，Straznicky N，Grima M，et al.Renal denervation：apotential new treatment modality for polycystic ovary syndrome［J］？J Hypertens，2011，29（5）：991－996.
［16］Adam W，Aleksander P，Elzbieta F，et al.Effects of renal sympathetic denervation on blood pressure，sleep apnea course，and glycemic control in patients with resistant hypertension and sleep apnea［J］.Hypertension，2011，58（4）：559－565.
［17］Ukena C，Bauer A，Mahfoud F，et al.Renal sympathetic denervation for treatment of electrical storm：first－in－man experience［J］.Clin Res Cardiol，2012，101（1）：63－67.
［18］Prochnau D，Lauten A，Busch M，et al.Catheter－based radiofrequency ablation therapy of the renal sympathetic－nerve system for drug resistant hypertension in a patient with end－stage renal disease［J］.Int J Cardiol，2012，154（2）：e29－30.
［19］Ukena C，Mahfoud F，Kindermann I，et al.Cardiorespiratory response to exercise after renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58（11）：1176－1182.