第二节 非甾体抗炎药
非甾体抗炎药的研究始于19世纪末的水杨酸钠的使用。从1948年发现保泰松后，抗炎镇痛药的研究和开发取得了长足发展。按照化学结构分类，非甾体抗炎药可分为3,5-吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸类及1,2-苯并噻嗪类。
一、3,5-吡唑烷二酮类
1948年出现第一个吡唑酮类的药物保泰松（Phenylbutazone），因具有良好的消炎镇痛作用及促尿酸排泄作用应用于治疗关节炎、痛风。但临床使用中发现它对胃肠道的毒性很大，长期服用可损伤肾功能，且对骨髓有严重毒害作用。1961年发现保泰松在体内的代谢产物羟布宗（Oxyphenbutazone），也有消炎抗风湿作用，但其毒副作用比保泰松低。随后又发现γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），其消炎抗风湿作用弱于保泰松，但却具有很好的尿酸排泄作用。后来又发现非普拉宗（Feprazone），其消炎镇痛效果好于保泰松，且毒性只有保泰松的1/6。
3,5-吡唑烷二酮类药物构效关系的研究发现，其结构能否烯醇化是抗炎活性的重要因素。而随着酸性的增强，该类药物的抗炎活性降低，而尿酸排泄活性却增强。
二、邻氨基苯甲酸类
邻氨基苯甲酸类又称芬那酸类或灭酸类药物，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。此类药物的主要特点是分子中的两个苯环不共面，这样的构型可能适合于抗炎受体的要求。常用的药物是甲芬那酸（Mefenamic Acid）、氯芬那酸（Clofenamic Acid）、甲氯芬那酸和氟芬那酸（Flufenamic Acid）等。其中甲氯芬那酸活性最强，是甲芬那酸的25倍。
三、吲哚乙酸类
吲哚乙酸类的研究开始于对体内内源性致痛物质5-羟色胺的研究，发现其来源于色氨酸的代谢，因而对吲哚乙酸类化合物进行研究，在300多个合成物中得到吲哚美辛（Indo-metacin），其药效强于阿司匹林和保泰松，其价格低廉。对吲哚美辛结构进行进一步改造，得到舒林酸（Sulindac）和齐多美辛（Zidometacin）。
［通用名］吲哚美辛；Indometacin。
［化学名］2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。
［CAS号］53-86-1。
［理化性质］本品为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，无味。溶于丙酮，在甲醇、乙醇和乙醚中略溶，不溶于水。Mp.158～162℃。本品在pH为2～8下稳定，但遇强酸强碱酰胺键容易发生水解，得到5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，进一步被氧化成有色物质。
检验吲哚美辛的方法有：将吲哚美辛的稀碱溶液加重铬酸钠溶液共热，经硫酸酸化并缓缓加热显紫色；或与亚硝酸钠共热，再用盐酸酸化呈绿色，放置后渐变成黄色。
［合成］以对甲氧基苯肼和乙醛为原料，得到相应的希夫碱，然后再与对氯苯甲酰氯反应，得到的产品再与乙酰丙酸在醋酸下发生缩合反应得到吲哚美辛。
［代谢］本品代谢失活，得到去甲基衍生物和去酰基衍生物，进一步与葡萄糖醛酸结合排出体外。
［临床应用］本品对水杨酸类疗效不明显或不易耐受的风湿性关节炎、强直性关节炎有较好疗效，但具有较严重的胃肠道毒副作用，严重时会导致溃疡出血。
四、芳基烷酸类
芳基烷酸类药物是所有非甾体抗炎药物里临床应用药物较多的一类。此类药物的代表是布洛芬（Ibuprofen）。临床上应用的还有布洛芬衍生物，统称为芳基丙酸类，如酮洛芬（Ketoprofen）、氟比洛芬（Flurbiprofen）、萘普生（Naproxen）和吡洛芬（Pirprofen）等，它们的活性都大于布洛芬。此类药物一般含有一个手性碳，研究表明一般S-（+）-右旋体的活性大于其对映体R-（-）-左旋体，如布洛芬和萘普生的S型比R型分别强28倍和35倍。
对芳基丙酸类药物的丙酸结构进行进一步修饰得到芬布芬（Fenbufen）、萘丁美酮（Nabumetone）以及双氯芬酸钠（Diclofenac Sodium）为代表的芳基乙酸类药物。其中双氯芬酸钠具有的解热、阵痛、抗炎的活性很强，是环氧化酶和脂氧化酶的双重抑制剂。芬布芬和萘丁美酮都是前药，需要到体内代谢后产生相应的芳基乙酸才能产生活性，其中萘丁美酮属于COX-2的选择性抑制剂。
［通用名］布洛芬；Ibuprofen。
［化学名］α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸。
［CAS号］15687-27-1。
［理化性质］本品为白色结晶性粉末；稍有异味。溶于乙醇、丙酮和氯仿，不溶于水，易溶于氢氧化钠和碳酸钠试液。Mp.74.5～77.5℃。
［合成］本品合成方法较多，现在最常用的是以异丁基苯为原料，通过乙酰化、还原、氧化三步得到布洛芬，由于此路线步骤少，原子利用率高，因而获得了1997年“美国总统绿色化学挑战奖”。
［代谢］本品有两条主要代谢途径，一是通过羧基与葡萄糖醛酸结合，二是在异丁苯基侧链上发生氧化反应，得到一系列的羟基或羧基衍生物。
［临床应用］本品药用其消旋体，R-（-）-异构体在体内能够部分转化为S-（+）-异构体。本品除了良好的解热镇痛之外，还能治疗各种关节炎症，如骨关节炎、风湿性关节炎、强直性关节炎、红斑狼疮、咽喉炎及上呼吸道感染等。
小故事
布洛芬的故事
20世纪50年代，治疗类风湿关节炎的药物的副作用很大，例如，高剂量的阿司匹林就会导致消化不良和溃疡。在此情形下，许多制药公司致力于研发新的安全的抗炎镇痛药。Stewart Adams博士及其同事John Nicholson和Colin Burrows意识到问题的关键是找到一种安全又能有效消除炎症的药物。起初，他们的研究受制于实验模型的缺乏。1955年，他们发现，抗炎药物能减轻紫外光照射在皮肤上形成的红斑，这解决了检测药物疗效模型的问题，同时也为新化合物的评价提供了一个简单的实验方法。1961年，经过多年的研究，他们发现一类称为苯烷酸的化合物普遍具有类似于阿司匹林的抗炎、解热和镇痛的活性。特别是其中的化合物2-（4-丁基苯基）丙酸，即现在的布洛芬，具有最好的疗效。备受鼓舞的研究团队于当年为布洛芬申请了专利，并与同年12月份首次合成成功。研究人员已经意识到，这是他们迄今为止发现的最为安全的化合物。布洛芬首个临床研究于1966年在苏格兰的爱丁堡举行，Tom Chalmers博士主持了此项研究，他发现布洛芬减轻了类风湿患者关节的肿胀和压痛，并改善关节的功能。1969年，Boots公司以类风湿关节炎为适应症，将布洛芬以Brufen的商品名在英国上市。
五、1,2-苯并噻嗪类
1，2-苯并噻嗪类药物又称为昔康类药物。最早应用于临床的是吡罗昔康（Piroxicam），属于可逆的环氧化酶抑制剂，疗效显著，副作用小，作为长效抗风湿病药使用。将吡罗昔康分子中的吡啶环用其他芳杂环代替可得到一系列吡罗昔康类似物，如舒多昔康（Sudoxicam）、伊索昔康（Isoxicam）、美洛昔康（Meloxicam）。它们的活性都好于吲哚美辛。其中美洛昔康是COX-2选择性抑制剂，几乎没有胃肠道和肾脏的副作用。
