第八节 乳剂
乳剂（emulsions）系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体分散体系。形成液滴的一相液体称为分散相、内相或不连续相，另一相液体则称为分散介质、外相或连续相。
一、乳剂的类型与特点
（一）乳剂类型
1．根据相分类 乳剂由水相（W）、油相（O）和乳化剂组成，三者缺一不可。根据分散相的不同，乳剂分为水包油（O/W）（图2-7a）、油包水（W/O）（图2-7b）型。此外还有复合型乳剂，可用W/O/W（图2-7c）或O/W/O表示（图2-7d）。
图2-7 乳剂的类型
水包油型（O/W）或油包水型（W/O）乳剂的主要区别方法见表2-4。
表2-4 水包油（O/W）或油包水（W/O）型乳剂的区别
a.O/W; b.W/O; c.W/O/W; d.O/W/O
2．根据乳滴的大小分类 普通乳、亚微乳、纳米乳。
（1）普通乳 普通乳为乳白色不透明的液体，液滴大小一般在1～100μm。
（2）亚微乳 液滴大小一般在0.1～0.5μm，亚微乳常作为胃肠外给药的载体。静脉注射乳剂应为亚微乳，粒径可控制在0.25～0.4μm范围内。
（3）纳米乳（nanoemulsions）当液滴小于0.1μm时，乳剂粒子小于可见光波长的1/4，这时光线通过乳剂时不产生折射而是透过乳剂，肉眼可见乳剂为透明液体，这种乳剂称为纳米乳或微乳或胶团乳，纳米乳粒径在0.01～0.10μm范围。
普通乳、亚微乳乳剂中的液滴具有很大的分散度，其总表面积大，表面自由能很高，属热力学不稳定体系。纳米乳属热力学稳定体系。
（二）乳剂的特点
乳剂临床应用广泛，可以口服、外用或注射给药，其作用特点为：①乳剂中液滴的分散度很大，人体吸收快，显效迅速，生物利用度高；②油性药物制成乳剂能保证剂量准确，且使用方便；③O/W型乳剂可掩盖油类药物的不良臭味，并可加入矫味剂，使其易于服用；④脂溶性药物可溶于油相中，减少药物的水解，增加稳定性；⑤乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；⑥静脉注射乳剂后分布较快、药效高、有靶向性；静脉营养乳剂，是高能营养输液的重要组成部分。
二、乳化剂
乳化剂（emulsifier）是乳剂的重要组成部分，在乳剂形成、稳定性以及药效发挥等方面起重要作用。
（一）乳化剂的基本要求
优良的乳化剂应具备以下基本要求：①乳化能力强，并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜；②不应对机体产生近期的和远期的毒副作用，无刺激性，对机体有一定的生理适应能力；③稳定性好，受pH值、电解质、温度等因素的影响小；④来源广泛，价格低廉。
（二）乳化剂的种类
1．表面活性剂类 此类乳化剂分子中有较强的亲水基和亲油基，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜，乳化能力强，性质较稳定。这类乳化剂混合使用效果更好。使用较多的主要有以下两类。
（1）阴离子型乳化剂 常用硬脂酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸钙、油酸钠、十二烷基硫酸钠等；以上除硬脂酸钙（W/O型）外，其余为O/W型乳化剂。
（2）非离子型乳化剂 常用吐温类（O/W型）、司盘类（W/O型）、卖泽（Myrij, O/W型）、苄泽（Brij, O/W型）、泊洛沙姆（O/W型）、蔗糖脂肪酸酯类等。
2．天然乳化剂 天然乳化剂多为高分子化合物，由于亲水性较强，能形成O/W型乳剂，因黏性较大，能增加乳剂的稳定性。因天然乳化剂易受微生物污染，故常需加入适宜防腐剂。
（1）阿拉伯胶 为阿拉伯酸的钠、钙、镁盐的混合物，可形成O/W型乳剂。适用于制备植物油、挥发油的乳剂，多供内服乳剂使用。阿拉伯胶的常用浓度为5%～15%。在pH值4～10范围内乳剂较稳定。阿拉伯胶内含有氧化酶，使用前应在80℃加热30min加以破坏。阿拉伯胶乳化能力较弱且黏度较低，常与西黄蓍胶、琼脂等合用。
（2）西黄蓍胶 为O/W型乳化剂，其水溶液黏度大，pH值为5时溶液黏度最大。西黄蓍胶乳化能力较差，一般不单独作乳化剂，而是与阿拉伯胶合并使用。
（3）明胶 为两性蛋白质，作O/W型乳化剂，用量为油量的1%～2%。常与阿拉伯胶合并使用。使用时须加防腐剂。
（4）杏树胶 乳化能力和黏度均超过阿拉伯胶。可作为阿拉伯胶的代用品。用量为2%～4%。
（5）卵黄 含有7%的卵磷脂，乳化能力强，为O/W型乳化剂，可供内服或外用，1g卵黄磷脂相当于10g阿拉伯胶的乳化能力，可乳化脂肪油80～100g、挥发油40～50g。使用时应加防腐剂。受稀酸、盐类以及糖浆等影响较少。
3．固体微粒乳化剂 为一些溶解度小、颗粒细微的固体粉末，可聚集于油水界面上形成固体微粒膜而起乳化作用。分为两种类型：①易被水润湿，能促进水滴的聚集成为连续相，形成O/W型乳剂，如：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等；②易被油润湿，能促进水滴的聚集成为连续相，形成W/O型乳剂，如：氢氧化钙、氢氧化锌等。
4．辅助乳化剂 辅助乳化剂的一般乳化能力很弱或无乳化能力，但能提高乳剂的黏度，并能使乳化膜的强度增大，防止乳滴合并，与乳化剂合并使用，增加乳剂稳定性。
（1）增加水相黏度的辅助乳化剂 甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、果胶等。
（2）增加油相黏度的辅助乳化剂 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。
（三）乳化剂的选择
制备乳剂时应综合考虑乳剂的给药途径、药物性质、处方组成、欲制备乳剂类型、乳化方法等因素，通过实验，作出最佳选择。
1．根据乳剂的类型选择 在乳剂的处方设计时应先确定乳剂类型，制备O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂，制备W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂。乳化剂的HLB值为这种选择提供了重要的依据。
2．根据乳剂的给药途径选择 主要应考虑乳化剂的刺激性、毒性等。如口服乳剂应选择无毒的天然乳化剂或某些亲水性高分子乳化剂等。外用乳剂应选择无刺激性、长期应用无毒性的乳化剂。注射用乳剂应选择磷脂、泊洛沙姆等乳化剂为宜。
3．根据乳化剂性能选择 乳化剂的性能各不相同，应选择乳化性能强、性质稳定、受外界各种因素影响小、无毒、无刺激性的乳化剂。
4．混合乳化剂的选择 通常HLB值在3～8的表面活性剂可作为W/O型乳化剂，HLB值在8～1 6的表面活性剂可作为O/W型乳化剂。乳化剂混合使用可改变HLB值，以改变乳化剂的亲油亲水性，使其有更大的适应性，可增加乳化膜的牢固性，并增加乳剂的黏度及其稳定性。非离子型乳化剂可以混合使用，如吐温类和司盘类等。非离子型乳化剂可与离子型乳化剂混合使用，但阴离子型乳化剂和阳离子型乳化剂不能混合使用。乳化剂混合使用，必须符合油相对HLB值的要求。乳化油相所需HLB值列于表2-5。若油的HLB值为未知，可通过实验加以确定。
表2-5 油相乳化所需HLB值
三、乳剂形成的理论
有关乳剂形成的理论，至今已提出了很多学说，对学习和了解乳剂形成的机理有很大帮助。
（一）界面张力学说
当将互不相溶的两种液体，如少量的油和多量的水置同一容器内加以振摇时，油即以小球滴分散在水中形成乳剂。但由于油-水间界面增大而油滴的表面自由能也增大，使已分散的油滴又趋向重新聚集合并致使乳剂又分成油水两层。当加入任何能降低界面张力的物质时，则有利于乳剂的稳定。乳化剂均有不同程度的界面活性，能显著降低油-水间的界面张力，使乳剂易于形成，此即所谓的“界面张力学说”。如肥皂能降低油-水的界面张力，可使油相以油滴形式分散在水相中，形成O/W型乳剂。
界面张力学说，主要说明了乳化剂的加入能降低两相间的界面张力，这虽是乳剂能够形成的一个主要原因，但它不能解释乳滴为什么不进一步聚集而能保持稳定的原因，也不能解释某些对降低界面张力作用不大甚至不能降低界面张力的各种树胶或固体粉末等也能形成稳定乳剂的原因。
（二）界面吸附膜学说
这一学说是在界面张力学说不够完善的基础上提出来的。当液滴的分散度很大时，具有很大的吸附能力，乳化剂能被吸附在液滴的周围，有规律地排列在液滴的界面上形成界面吸附膜，像一个屏障阻碍着液滴间的合并。这层膜的两面分别为水和油所吸附，油、膜间是一个界面，水、膜间又是一个界面，因而存在着两个界面张力。由于界面吸附膜是向界面张力较大的一面弯曲，所以内相是具有较高界面张力的一面。O/W型乳剂中，水、膜间的界面张力小于油、膜间的界面张力，W/O型乳剂中则油、膜间的界面张力较小。
乳剂的稳定性取决于形成界面膜的附着性和牢固性。因乳化剂的种类不同，在O/W型乳剂中可形成以下4种类型的界面吸附膜。
1．单分子膜 形成单分子膜的乳化剂主要是表面活性剂。表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列成单分子乳化剂层，称为单分子乳化膜（图2-8a），增加了乳剂的稳定性。如果乳化剂是离子型表面活性剂，则形成的单分子乳化膜因离子而带有电荷，电荷的互相排斥，阻止乳滴的合并，使乳剂更加稳定。
图2-8 乳化膜的类型
a．单分子乳化膜；b．多分子乳化膜；c．固体微粒乳化膜；d．复合凝聚乳化膜
2．多分子乳化膜 亲水性高分子化合物类乳化剂，在乳剂形成时被吸附在乳滴的表面，形成多分子乳化剂层，称为多分子乳化膜。强亲水性多分子乳化膜不但能阻止乳滴的合并，而且能增加分散介质的黏度，使乳剂更加稳定。如阿拉伯胶作乳化剂时，就是形成多分子膜（图2-8b）。
3．固体微粒乳化膜 在乳化过程中，固体微粒乳化剂被吸附在乳滴的表面并排列成固体微粒膜，起阻止乳滴合并而增加乳剂稳定性的作用。这样的固体微粒层称为固体微粒乳化膜（图2-8c）。如氢氧化镁和硅皂土等都可作为固体微粒乳化剂使用。
4．复合凝聚乳化膜 由两种或两种以上不同类型的乳化剂形成的乳化膜（图2-8d），如十二烷基硫酸钠与阿拉伯胶形成的乳化膜。
（三）乳化剂对乳剂类型的影响
乳剂的基本类型为O/W型和W/O型。决定乳剂类型的因素有多种，最主要的是乳化剂的性质和乳化剂的HLB值。乳化剂分子中含有亲水基团和亲油基团，形成乳剂时，亲水基团伸向水相，亲油基团则伸向油相，若亲水基团大于亲油基团，乳化剂伸向水相的部分较大而使水的表面张力降低很大，可形成O/W型乳剂。若亲油基团大于亲水基团则恰好相反，形成W/O型乳剂。高分子乳化剂的亲水基团特别大，而亲油基团很弱，降低水相的表面张力大，故形成O/W型乳剂。固体微粒乳化剂，若亲水性大，则形成O/W型乳剂；若亲油性大，则形成W/O型乳剂。若乳化剂亲水性太大，极易溶于水，反而使形成的乳剂不稳定。
（四）相比对乳剂的影响
油、水两相的容积比简称相比。乳剂中分散相的浓度一般在10%～50%之间，分散相的浓度超过50%时，乳滴之间的距离很近，乳滴易发生碰撞而合并或引起转相，使乳剂不稳定。故制备乳剂时，应考虑油、水两相的相比，以利于乳剂的形成和稳定。
四、乳剂的制备
（一）乳剂的制备方法
1．干胶法 本法的特点是：先将乳化剂（胶）分散于油相中研匀后加相应比例的水相制备成初乳，然后稀释至全量。在初乳中油、水、胶的比例为：植物油时4∶2∶1，挥发油时2∶2∶1，液体石蜡时3∶2∶1。所用胶粉通常为阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶。
2．湿胶法 本法是将油相加入含乳化剂的水相中。制备时先将胶（乳化剂）分散于水中研匀，制成胶浆作为水相，再将油相缓缓加入水相中，边加边研磨，直至初乳形成，再加水将初乳稀释至全量，混匀即得。初乳中油、水、胶的比例与干胶法相同。
例2-9 液体石蜡乳
【处方】
【制法】
（1）干胶法 在干燥研钵中加入12mL液状石蜡，分次加入阿拉伯胶，研匀，加蒸馏水8mL，迅速沿同一方向研磨，直至发出“噼啪”声，即成初乳。再加蒸馏水适量研磨后，转移至量杯中，加入羟苯乙酯醇溶液，并补加蒸馏水至全量，搅匀即得。
（2）湿胶法 取8mL蒸馏水置烧杯中，加4g阿拉伯胶粉配成胶浆，置研钵中，作为水相；再将12mL液状石蜡分次加入水相中，边加边研磨，使成初乳。再加蒸馏水适量研磨后，转移至量杯中，将羟苯乙酯醇溶液加入，最后加水至30mL，搅匀即得。
【用途】 本品为轻泻剂，用于治疗便秘，可以减轻排便的痛苦。
【要点】 ①干胶法简称干法，适用于乳化剂为细粉者。湿胶法简称湿法，所用的乳化剂可以不是细粉，但应能制得胶浆，湿法所用的胶浆（胶：水比例为1∶2）应提前制好，备用。②制备初乳时，干法应选用干燥乳钵，油相与胶粉（乳化剂）充分研匀后，按油：胶：水为3∶1∶2比例一次加水，迅速沿同一方向旋转研磨，否则不易形成O/W型乳剂，或形成后也不稳定。③在制备初乳时添加水量过多，则外相水液的黏度较低，不利于油分散成油滴，制得的乳剂也不稳定，易破裂。④在制备时，必须待初乳形成后，方可加水稀释。⑤羟苯乙酯醇溶液的浓度为5%。
3．新生皂法 将油水两相混合时，两相界面上生成的新生皂类产生乳化的方法，称为新生皂法。本法是利用植物油中含有硬脂酸、油酸等有机酸与加入的氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等，在高温下（70℃以上）生成的新生皂为乳化剂，经搅拌或振摇即形成乳剂。如生成钠皂、有机胺皂（一价皂）则为O/W型乳化剂；生成钙皂（二价皂）则为W/O型乳化剂。本法多用于乳膏剂的制备。
例2-10 石灰搽剂
【处方】
【制法】 量取植物油及氢氧化钙溶液各10mL，置具塞的三角瓶中，用力振摇至乳化，即得。
【用途】 本品用于轻度烫伤，具有收敛、止痛、润滑、保护等作用。
【要点】 石灰搽剂是由饱和石灰水中氢氧化钙与植物油中所含的少量游离脂肪酸进行皂化反应形成钙皂（新生皂）作乳化剂，再乳化植物油而制成W/O型乳剂。植物油可为菜油、麻油、花生油、棉子油等。
4．两相交替加入法 向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅拌，即可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。当乳化剂用量较多时，本法是一个很好的方法。
5．机械法 本法是将油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制备乳剂。机械法制备乳剂可不用考虑混合顺序，而是借助机械提供的强大能量，即很容易制成乳剂。乳化机械主要有电动搅拌机、乳匀机、胶体磨、超声波乳化器、高速搅拌机、高压乳匀机等。
（二）乳剂中药物的加入方法
乳剂是药物良好的载体，可加入各种药物使其具有治疗作用。药物的加入方法为：①油溶性药物先溶于油相，再制成乳剂；②水溶性药物先溶于水相，再制成乳剂；③若药物不溶于油相也不溶于水相时，可用亲和性大的液相研磨药物，再将其制成乳剂，或制成细粉后，再与乳剂混合均匀；④大量生产时，药物能溶于水的，可先溶于水，能溶于油的，可先溶于油，然后将油水两相混合进行乳化。
五、乳剂的稳定性
乳剂属热力学不稳定的非均匀相分散体系，其不稳定现象主要表现在以下几方面：
（一）分层
乳剂的分层又称乳析（图2-9a），系指乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象，分层的主要原因是由于分散相和分散介质之间的密度差造成的。乳滴上浮或下沉的速度符合Stokes公式。减小液滴的半径，减小分散相和分散介质之间的密度差，增加分散介质的黏度，均可减小乳剂分层的速度。乳剂分层也与分散相的相容积有关，通常分层速度与相容积成反比，相容积低于25%时乳剂很容易分层，达50%时分层速度明显减慢。分层现象是可逆的，此时乳剂并未完全破坏，分层的乳剂经振摇后仍能恢复成均匀的乳剂。但分层后的乳剂外观较粗糙，容易引起絮凝甚至破坏。优良的乳剂分层过程应十分缓慢。
图2-9 乳剂的物理学不稳定性
a．分层；b．絮凝；c．转相；d．合并与破裂
（二）絮凝
乳剂中分散相的乳滴发生可逆的聚集现象称为絮凝（图2-9b）。乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在是产生絮凝的主要原因，同时絮凝与乳剂的黏度、相容积比等有密切关系。絮凝状态仍保持乳滴及其乳化膜的完整性，絮凝与乳滴的合并是不同的，是可逆的聚集。但絮凝状态进一步变化就会引起乳滴的合并甚至破坏。
（三）转相
由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相（图2-9c）。由O/W型转变为W/O型或由W/O型转变为O/W型。转相主要是由于乳化剂的性质改变而引起，如以油酸钠（O/W型乳化剂）制成的乳剂，遇氯化钙后生成油酸钙（W/O型乳化剂），乳剂则由O/W型变为W/O型。向乳剂中加入相反类型的乳化剂也可引起乳剂转相。此外，乳剂的转向还受相比的影响。
（四）合并与破裂
乳剂中乳滴周围的乳化膜被破坏导致乳滴变大，称为合并。合并的乳滴进一步分为油、水两层称为破裂（图2-9d）。此时乳滴界面消失，虽经振摇也不可能恢复到原来的分散状态，故破裂是不可逆的变化。乳剂的稳定性与乳化剂的理化性质和乳滴的大小有密切关系，乳化剂形成的乳化膜愈牢固，就愈能防止乳滴的合并和破裂，乳滴愈小乳剂就愈稳定，所以为了保证乳剂的稳定性，制备乳剂时尽可能地保持乳滴均匀一致。此外增加分散介质的黏度，也可使乳滴合并速度减慢。乳剂的合并与破裂还受多种外界因素的影响，如温度的过高过低、加入相反类型乳化剂、添加电解质、离心力的作用、微生物的增殖、油的酸败等均可导致乳剂的合并与破裂。
（五）酸败
乳剂受外界因素及微生物的影响发生水解、氧化等变化而引起变质的现象称为酸败。所以制备乳剂时通常须加入抗氧剂、防腐剂，防止乳剂的酸败。
六、复合型乳剂
复合型乳剂（multiple emulsion）简称复乳，是一种具有两种乳剂类型（O/W及W/O）的复合多相液体制剂。前述O/W或W/O型乳剂一般称为简单乳剂（亦称一级乳剂），其分散相是单一的油相或水相。而复合型乳剂的分散相不是单一的，它是以O/W或W/O的简单乳剂为分散相，再进一步分散在油或水的连续相中而形成的乳剂（亦称二级乳剂），以W/O/W或O/W/O表示。目前复乳研究较多的是W/O/W型二级乳，各相依次称为内水相、油相和外水相。当内、外水相相同时称二组分二级乳，不同时称三组分二级乳。其乳滴直径通常在10μm以下，由于具有液膜的结构，可控制药物的渗透和扩散速度，因此可作为药物的“控制释放体系”，且在体内具有对淋巴系统的定向性，可选择性分布于肝、肺、肾、脾等脏器组织中，是癌症化疗的良好载体，具有重要的发展前途。
例2-11 氯化钠复乳
【处方】
【制法】 取干燥的25mL具塞量筒，准确加入液状石蜡4mL和司盘80 1g，振摇使混合摇匀。然后加入0.5%明胶溶液0.25～0.30mL和0.1%氯化钠溶液4.75mL，盖上玻璃塞，用手振摇数分钟，至形成稠厚的W/O型初乳；再将聚山梨酯80 1g溶解于蒸馏水9mL中，缓缓加入上述初乳中，稍加振摇即得W/O/W型复乳。
【要点】 ①制备初乳时，具塞量筒的内容物在开始用手振摇时有明显的晃动感和声音，继续振摇数分钟，这种晃动感和声音会突然消失，此时便形成了稠厚的且不易振摇的W/O型初乳。②本处方中明胶溶液的浓度为0.5%，氯化钠溶液的浓度为0.1%。
复合乳剂的制备通常采用二步乳化法制备，即先将水、油、乳化剂制成一级乳，再以一级乳为分散相与含有乳化剂的分散介质（水或油）乳化制成二级乳剂。
七、乳剂的质量评价
由于乳剂种类不同，其作用与给药途径不同，很难制定统一的质量标准。目前，主要针对影响乳剂稳定性的指标进行测试，以此对乳剂的质量进行最基本的评价。
1．乳滴大小的测定 乳滴大小是衡量乳剂质量的重要指标。不同用途的乳剂对粒径大小的要求不同。乳滴大小的测定方法有：显微镜测定法、库尔特计数器测定法。由乳滴平均直径随时间的改变可评价或比较乳剂的稳定性。
2．分层现象的观察 乳剂经长时间放置，粒径变大，进而产生分层现象。这一过程的快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。为了在短时间内观察乳剂的分层，可用离心法加速其分层，用4000r/min离心15min，如不分层可认为乳剂质量稳定。此法可用于比较各种乳剂间的分层情况，以估计其稳定性。
3．乳滴合并速度的测定 可用升温或离心加速试验观察或测定乳剂中乳滴合并速度。如将乳剂用高速离心机离心5min或低速离心20min观察并比较乳滴大小的变化。